分化型甲状腺癌131I 治疗后TgAb 由阳转阴时间与临床转归的关系

韩娜 刘 新峰 司增梅 李娇 张莹莹 王叙馥

青岛大学附属医院核医学科，青岛 266003

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其中DTC 约占90%。甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）是一种甲状腺特异性蛋白，目前被认为是临床监测DTC 持续存在、复发和（或）转移的特异性标志物[1]，但其常受到甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）的影响[2]。TgAb 阳性（≥40 IU/ml）时Tg 水平不能准确反映肿瘤负荷，进而导致Tg在随访中的价值受到限制。临床上对于TgAb 阳性的DTC 患者的临床转归影响因素及随访模式尚未达成共识。目前多数研究主要侧重于TgAb 的变化趋势与DTC 复发和临床转归的关系[3-7]，而对于TgAb 由阳转阴的患者，其转阴时间与临床转归的关系的报道较少。本研究旨在探究经131I 治疗后TgAb 由阳转阴的DTC 患者TgAb 转阴时间与临床转归的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014 年1 月至2019 年1 月在青岛大学附属医院核医学科行甲状腺全切术及131I 治疗前TgAb 阳性的126 例DTC 患者的临床资料，其中男性15 例、女性111 例，年龄11～74（42.1±11.5）岁，中位随访时间48 个月。纳入标准：（1）接受双侧甲状腺全切术，并根据术前淋巴结转移评估结果进行中央区和（或）侧颈区淋巴结清扫，经甲状腺全切术后组织病理学检查证实为DTC，且131I 治疗前无远处转移；（2）术前TgAb 水平≥115 IU/ml，131I治疗前TgAb 阳性（≥40 IU/ml），131I 治疗后规律复查TgAb，至随访结束时TgAb 已经转阴（＜10 IU/ml）；（3）Tg 及TgAb 水平均在青岛大学附属医院核医学科采用电化学发光免疫分析法进行检测；（4）随访时间不少于12 个月；（5）无服用可干扰TgAb 水平的药物史。排除标准：伴有其他恶性肿瘤或其他系统严重疾病。

所有患者在治疗前均签署了知情同意书。本研究已获得青岛大学附属医院伦理审查委员会的批准（批准号：QYFY WZLL 27245）。

1.2 131I 治疗方法

患者131I 清甲治疗、辅助治疗及清灶治疗的准备和治疗方案均参照美国甲状腺协会（ATA）指南[1]及《131I 治疗分化型甲状腺癌指南（2014 版）》[8]进行。患者131I 治疗前停服左旋甲状腺素并低碘饮食3～4周，常规评估血清刺激性Tg（sTg）、TgAb、TSH的水平，行血常规、肝功能、肾功能检查及颈部超声、甲状腺静态显像等，131I 治疗后4～6 d 行131I全身显像+SPECT/CT 融合显像。

1.3 血清学检测

采用电化学发光免疫分析法（瑞士Roche 公司，E170 全自动电化学发光免疫分析仪）测定患者Tg、TgAb、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）的水平，检测范围分别为0.04～500.00 ng/ml、10.00～4 000.00 IU/ml 和5～600 IU/ml（正常参考值分别为1.40～78.00 ng/ml，0～115.00 IU/ml 和0～34 IU/ml）。当TgAb、TPOAb测定值超过检测范围上限时，分别将其测定值记作4 000.00 IU/ml、600 IU/ml。采用化学发光免疫分析法（德国Bayer 公司，ADVIA CentaurXP 全自动化学发光免疫分析仪）测定患者TSH 的水平，检测范围为0.005～100.000 μIU/ml（正常参考值为0.510～4.300 μIU/ml）。

1.4 观察指标

患者年龄、性别、原发灶最大径、肿瘤是否多灶、是否合并桥本甲状腺炎、术前TPOAb 水平、TgAb 水平（术前及首次131I 治疗前）、首次131I 治疗后（1、6、12 个月）TgAb 水平的下降率、TgAb 转阴时间、131I 治疗总剂量、肿瘤分期、淋巴结分期、淋巴结转移率、首次131I 治疗前复发危险分层。

1.5 随访方案

患者于131I 治疗后1、6、12 个月复查，治疗后6～12 个月行诊断性131I 全身显像，之后依据病情定期复查。详细记录以下随访资料：血清Tg 和TgAb 水平、诊断性131I 全身显像、颈部超声；131I治疗后或诊断性131I 全身显像提示肺部有病变需随访其变化时，加行胸部CT；131I 清灶治疗后出现Tg和（或）TgAb 水平升高时，加行18F-FDG PET/CT；颈部出现新的结构性病灶时，加行细针穿刺活检。

1.6 定义及分组

（1）将TgAb 水平≥40 IU/ml 定义为TgAb 阳性[9]。（2）根据《中国临床肿瘤学会（CSCO） 分化型甲状腺癌诊疗指南2021》[10]，将TgAb 水平＜10 IU/ml定义为TgAb 转阴。（3）肿瘤分期、淋巴结分期及首次131I 治疗前复发危险分层参照美国甲状腺协会（ATA）指南[1]。（4）将桥本甲状腺炎定义为组织病理学检查结果证实合并桥本甲状腺炎或淋巴细胞性甲状腺炎。（5）131I 治疗后（1、6、12 个月）TgAb 水平的下降率=（131I 治疗前TgAb 水平-131I 治疗后TgAb 水平）/131I 治疗前TgAb水平×100%。（6）分组：根据《131I 治疗分化型甲状腺癌指南（2021 版）》[11]，将患者按末次随访时的治疗反应分为疗效满意组、疗效不确切组、生化疗效不佳组和结构性疗效不佳组，其中后三者合并为疗效不满意组。

1.7 统计学分析

应用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，不符合正态分布的计量资料以M（Q1,Q3）表示。计数资料以绝对数（构成比）表示。采用卡方检验、独立样本t检验（方差齐）、Mann-WhitneyU检验分析所有观察指标在2 组间的差异是否有统计学意义，对差异有统计学意义的变量进一步行Logistic 回归分析，明确预测患者临床转归的独立危险因素。通过ROC曲线确定预测患者疾病临床转归的最佳临界值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般情况

组织病理学检查结果证实126 例患者均为DTC，包括经典型112 例、滤泡亚型7 例、鞋钉亚型5例、嗜酸细胞亚型2 例。126 例患者中，疗效满意组109 例、疗效不满意组17 例（其中疗效不确切组7 例、生化疗效不佳组4 例、结构性疗效不佳组6 例）。所有患者的TgAb 中位转阴时间为25 个月。疗效满意组患者均仅行1 次131I 治疗（清甲治疗85 例、辅助治疗24 例）；而疗效不满意组患者中，有10 例患者行1 次131I 治疗（清甲治疗6 例、辅助治疗4 例），6 例 患 者 行2 次131I 清 灶 治 疗，1 例患者行3 次131I 清灶治疗。

2.2 疗效满意组与疗效不满意组患者临床及组织病理学资料的比较

由表1 可知，疗效满意组与疗效不满意组患者首次131I 治疗后12 个月TgAb 水平的下降率、TgAb转阴时间、131I 治疗总剂量的差异均有统计学意义（均P＜0.05），而2 组的年龄、性别、原发灶最大径、是否合并桥本甲状腺炎、肿瘤是否多灶、TgAb 水平（术前及首次131I 治疗前）、术前TPOAb水平、首次131I 治疗后（1、6 个月）TgAb 水平的下降率、肿瘤分期、淋巴结分期、淋巴结转移率、首次131I 治疗前复发危险分层的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 131I 治疗后疗效满意组与疗效不满意组分化型甲状腺癌患者临床及组织病理学资料的比较Table1 Comparison of clinical and histopathological data between excellent response group and non-excellent response group in patients with differentiated thyroid cancer after 131I therapy

2.3 预测TgAb 由阳转阴DTC 患者临床转归的独立危险因素

Logistic 回归分析结果显示，TgAb 转阴时间及131I 治疗总剂量为预测TgAb 由阳转阴DTC 患者临床转归的独立危险因素（OR=1.036、1.033，P=0.034、0.001）。

2.4 TgAb 转阴时间的诊断效能

ROC 曲线（图1）结果显示，在TgAb 由阳转阴的DTC 患者中，预测其临床转归的TgAb 转阴时间的最佳临界值为31.5 个月，ROC 的AUC=0.766（95%CI：0.650～0.881，P＜0.001），灵敏度、特异度分别为78.00%、70.60%。

图1 TgAb 转阴时间预测TgAb 由阳转阴分化型甲状腺癌患者临床转归的受试者工作特征曲线 TgAb 为甲状腺球蛋白抗体Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the thyroglobulin antibody disappearance time in prediction of the clinical outcomes in thyroglobulin antibody-positive differentiated thyroid cancer patients

3 讨论

TgAb 是针对Tg 产生的一种抑制性自身免疫抗体。据报道，临床上约25%～30%的DTC 患者合并TgAb 阳性[12]。TgAb 阳性的DTC 患者Tg 检测的准确率会受到干扰，限制了其作为肿瘤标志物在DTC 患者随访中的应用。2015 年，美国甲状腺协会（ATA）指南[1]提出在DTC 患者的随访中检测Tg 的同时应检测TgAb 水平。行甲状腺全切及131I 治疗后的DTC 患者，由于甲状腺滤泡细胞被清除，因此失去了抗原刺激的TgAb，无论是否合并Graves 病或桥本甲状腺炎，其TgAb 水平应逐渐下降至阴性。本研究中所有患者经手术及131I 治疗后TgAb 均转阴，其中位转阴时间为25 个月，这与既往研究结果一致，即TgAb 阳性患者的中位转阴时间约为2～3 年[7,13]。既往研究多数主要侧重于分析TgAb 水平的变化趋势与DTC 复发和临床转归的关系[3-7]。已有的研究结果显示，在TgAb 阳性的甲状腺乳头状癌患者中，术后TgAb 水平的变化趋势可作为替补的肿瘤标志物来预测疾病状态[14]。而在经131I 清甲治疗后的甲状腺乳头状癌患者中，TgAb水平下降幅度小或者升高者，其清甲疗效及临床转归均较差[6]。首次131I 治疗后12 个月TgAb 水平的下降率＞50%的患者发生疾病持续或复发的概率明显低于未下降组[7]。而对于TgAb 由阳转阴的患者，TgAb 转阴时间与疗效的关系却少有报道。

本研究结果显示，TgAb 转阴时间是预测TgAb由阳转阴DTC 患者临床转归的独立危险因素，且疗效满意组患者TgAb 转阴时间明显短于疗效不满意组，这提示TgAb 转阴时间对于预测TgAb 由阳转阴的DTC 患者的临床转归具有重要的临床参考意义。另外，ROC 曲线分析结果提示预测该部分患者临床转归的TgAb 转阴时间的最佳临界值为31.5 个月，说明TgAb 转阴时间在31.5 个月以内的患者，其获得满意疗效的可能性较大。

本研究结果还显示，131I 治疗总剂量也是预测TgAb 由阳转阴DTC 患者临床转归的独立危险因素，且疗效满意组患者131I 治疗总剂量明显低于疗效不满意组。本研究中疗效满意组患者均仅行1 次131I 治疗（清甲治疗85 例、辅助治疗24 例）；而疗效不满意组患者中，有10 例患者行1 次131I 治疗（清甲治疗6 例、辅助治疗4 例），6 例患者行2 次131I清灶治疗，1 例患者行3 次131I 清灶治疗。

既往研究结果显示，合并桥本甲状腺炎的DTC患者较未合并者的疾病持续时间更短或复发率更低，这提示桥本甲状腺炎对甲状腺癌的临床转归起到保护作用[15]。但本研究结果显示，是否合并桥本甲状腺炎并不影响TgAb 由阳转阴DTC 患者的临床转归，这与之前的研究报道[15]不符，而孙丹阳等[7]也得出与本研究类似的结论。因此，合并桥本甲状腺炎与TgAb 阳性的DTC 患者的临床转归关系仍需大样本量的研究进一步探讨。

综上所述，TgAb 由阳转阴的DTC 患者的TgAb转阴时间、131I 治疗总剂量是预测其临床转归的独立危险因素，尤其是TgAb 转阴时间可作为临床有价值的参考指标。本研究的不足之处在于本研究属于回顾性单中心研究，病例数较少，存在一定的选择偏倚，仍需要进一步的多中心大样本量的随机对照研究进行证实。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明韩娜负责研究命题的设计、试验过程的实施、数据的采集与分析、论文的撰写；刘新峰、王叙馥负责研究命题的提出与设计、论文最终版本的修订；司增梅、李娇、张莹莹负责试验的实施、数据的采集