全脑全脊髓照射调强放疗与常规放疗致急性血液学不良反应的比较

朱云云 陈杰 傅志超 叶凡 骆华春

解放军联勤保障部队第九〇〇医院（福建医科大学福总临床医学院，福建中医药大学福总教学医院）放射治疗科，福州 350025

全脑全脊髓照射（craniospinal irradiation，CSI）适用于有脑脊液转移或存在脑脊液转移倾向的髓母细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性室管膜瘤、中枢神经系统恶性淋巴瘤及儿童中枢神经系统白血病等疾病的治疗[1]。CSI-常 规 放 疗（conventional radiotherapy，CRT）在射野衔接处存在剂量冷、热点问题，需要定期移动两野衔接处，减少剂量不均匀的影响[2]，其治疗过程十分复杂，现已逐步被调强适形放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）、螺旋断层放疗（helical tomotherapy，HT）、容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）等新型放疗技术所代替。虽然新型放疗技术可明显改善肿瘤靶区和交界层的剂量分布[3-4]，但其存在骨髓抑制较严重的问题[5]。严重的骨髓抑制常影响CSI 治疗的顺利进行[6]，降低肿瘤治愈率[7]，因此成为临床医师关注的热点问题。随着科室设备的更新，解放军联勤保障部队第九〇〇医院从2018 年5 月始采用CSI-IMRT 技术代替传统的CSI-CRT 技术，我们就这2 种技术导致的急性血液学不良反应进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008 年1 月至2021 年5 月于解放军联勤保障部队第九〇〇医院放射治疗科行CSI治疗的48 例中枢神经系统恶性肿瘤患者的临床资料和血液学资料，其中男性32 例、女性16 例，年龄3～56（14.7±5.6）岁。按照所采用的放疗技术将患者分为CSI-CRT 组（32 例）和CSI-IMRT 组（16 例）。纳入标准：（1）经组织病理学和影像学检查[结合人绒毛膜促性腺激素（HCG）、甲胎蛋白（AFP）水平]确诊为中枢神经系统恶性肿瘤；（2）最大限度、安全地切除术后行CSI 治疗或者全程CSI 治疗；（3）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分[8]为0～1 分。排除标准：（1）CSI 治疗前行辅助化疗；（2）CSI 分阶段先后完成全脑和全脊髓放疗的患者。本研究已获得解放军联勤保障部队第九〇〇医院伦理委员会的批准（批准号：2022-031），且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 CSI-CRT 方法

第1 阶段患者在直线加速器（美国瓦里安公司2100 C 型）上行6 MV X 射线CSI。放疗剂量23.4～36.0 Gy（中位剂量36 Gy），每次1.8 Gy，每周5次，共3～5 周。处方剂量以靶区几何中心为参考点进行归一（即靶区几何中心为100%处方剂量）。治疗前，患者于X 射线模拟机（日本东芝公司LX-40A 型）上行体位固定和照射野设计。体位固定：患者俯卧在10 cm厚泡沫板或真空垫上，在其头部垫船形枕，调整体位至符合要求后，制作头罩固定。照射野设计：全脑野采用等中心技术，以左右两侧平行野水平相对照射，下界在第4 颈椎水平，上界和后界开放至颅骨外3 cm，前界为遮挡面颅的不规则边界（通过在X 射线定位片上勾画范围并制作铅挡实现）。全脊髓野采用后单野固定源皮距垂直照射技术，上界为全脑野的下界，下界在第2 骶椎下缘2 cm，两侧外界为椎弓根外缘1 cm。根据患者身高将全脊髓野分为2～3 个野，形成1～2 个长条野和1 个凸字野（通过在X 射线定位片上勾画范围并制作铅挡实现），照射野交界处间隔1 cm。治疗期间每周在X 射线模拟机下移动间距1 次，重新设计照射野以减轻交界处欠、超剂量的影响。

第2 阶段在直线加速器（美国瓦里安公司600C/D型）上采用6 MV X 射线三维CSI-CRT 技术。患者取仰卧位，热塑头颈肩膜固定，行CT（美国GE 公司LightSpeed vCT 型）定位扫描，层距5 mm，扫描范围从颅顶至第2 颈椎下缘。CT 图像经局域网传输至Oncentra Master Plan（瑞典医科达公司v3.3）治疗计划系统（treatment planning system，TPS），由具有10 年工作经验以上的放射治疗科主任医师或主治医师在TPS 上针对原发肿瘤瘤床或后颅窝勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）并生成计划靶体积（planning target volume，PTV），同时勾画眼晶体、眼球、视神经、视交叉、垂体、脑干、脊髓等危及器官（organ at risk，OAR），处方剂量20～22 Gy（中位剂量20 Gy），每次1.8 Gy，每周5 次，共3～5 周。

由具有10 年以上工作经验的放射治疗科物理师制作三维 CSI-CRT 计划，根据具体情况设计3～5 个照射野，PTV 剂量要求为处方剂量的95%～110%，同时满足OAR 剂量限制要求（2 个阶段总剂量最大量：眼晶体≤8 Gy，眼球≤50 Gy，视神经、视交叉、脑干≤54 Gy，脊髓≤45 Gy；2 个阶段总剂量平均量：垂体≤50 Gy）。

1.3 CSI-IMRT 方法

第1、2 阶段放疗均在直线加速器（美国瓦里安公司TrueBeam 型）上采用6 MV X 射线行CSI-IMRT。患者取仰卧位，双臂置于体侧，垫头枕，头部以热塑头颈肩膜固定，体部以体膜加负压真空垫固定。于CT 模拟机（荷兰飞利浦公司Brilliance CT Big Bore 型）上行定位扫描，层距5 mm，扫描范围从颅顶至坐骨结节。

CT 图像经局域网传输至Eclipse（美国瓦里安公司v13.6 型）TPS，由具有10 年以上工作经验的放射科主任医师或主治医师在TPS 上勾画第1 阶段临床靶体积（clinical target volume，CTV）2 并生成PTV2 即全脑全脊髓靶区，第2 阶段勾画GTV 和CTV1 并生成PTV1，即针对局部推量照射靶区，同时勾画眼晶体、眼球、视神经、视交叉、垂体、脑干、内耳、腮腺、甲状腺、口腔、脊髓、双肺、心脏、肝脏、双肾、膀胱等OAR。第1 阶段PTV2 处方剂量23.4～36.0 Gy（中位剂量36 Gy），每次1.8 Gy，每周5 次，共3～5 周；第2 阶段PTV1处方剂量20～22 Gy（中位剂量36 Gy），每次1.8 Gy，每周5 次，共3～5 周。

由具有10 年工作经验以上的放射治疗科物理师制作CSI-IMRT 计划，第1 阶段计划根据PTV2长度设置2～3 个等中心，不同等中心只改变Y 轴数值，X 轴、Z 轴数值保持不变（这样方便治疗时改变中心）。照射野设计采用0°、72°、144°、216°、288° 5 个共面野，准直器角度均设置为0°。用手动添加不同中心照射野的方式，将所有照射野组成总照射野进行自动优化，不断调整PTV2 各部分（优化过程中，将PTV2 细分为头、脊髓1、脊髓2、射野交界1、射野交界2 等几部分）优化参数，使PTV2 剂量为处方剂量的98%～105%。总照射野优化完成后，根据不同中心将总照射野拆分为2～3个治疗实施计划。第2 阶段计划以PTV1 为治疗中心，设计5～7 野CSI-IMRT 计划，PTV1 剂量为第2 阶段处方剂量的98%～105%。同时2 个阶段总剂量应满足OAR 剂量限制要求[最大量：眼晶体≤8 Gy，眼球≤50 Gy，视神经、视交叉、脑干≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，左右两侧内耳≤50 Gy；均量：垂体≤50 Gy，左右两侧腮腺≤25 Gy、甲状腺≤40 Gy、口腔≤40 Gy；体积剂量：双肺V20（≥20 Gy 体积占总体积的百分比）≤28%、V5（≥5 Gy 体积占总体积的百分比）≤65%，心脏V30（≥30 Gy 体积占总体积的百分比）≤30%， 肝脏V30≤28%，左右两侧肾脏V15（≥15 Gy体积占总体积的百分比）≤30%，膀胱V50（≥50 Gy体积占总体积的百分比）≤50%]。

1.4 观察指标及评价标准

放疗期间，每周观察患者WBC、血小板计数、血红蛋白含量的变化情况。急性血液学不良反应的评价标准参照不良反应通用术语标准4.0 版[9]，0 级为正常血象，Ⅰ～Ⅱ级为轻度骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ级为重度骨髓抑制。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，方差齐的数据比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较

由表1 可知，CSI-IMRT 组和CSI-CRT 组患者在性别、病理学类型、肿瘤位置、脊髓受侵、是否手术、美国东部肿瘤协作组评分方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 发生骨髓抑制时间的比较

放疗期间，CSI-IMRT 组和CSI-CRT 组患者开始出现骨髓抑制的时间（从放疗第1 天开始计时）分别为5～26（10.8±6.8）d 和5～29（10.3±6.2）d，骨髓抑制程度最严重的时间分别为9～34（20.1±6.0）d和7～36（16.0±8.0）d，且差异均无统计学意义（t=0.221、-1.653，均P＞0.05）。

2.3 发生骨髓抑制程度的比较

由表2 可知，CSI-IMRT 组发生骨髓抑制程度最严重的患者在WBC、血小板计数减少及血红蛋白含量降低的发生率分别为87.5%、56.2%和56.2%；CSI-CRT 组的发生率分别为78.1%、31.3%和53.1%，2 组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。由表3 可知，CSI-IMRT 组和CSI-CRT 组发生严重骨髓抑制患者在WBC、血小板计数减少及血红蛋白含量降低的发生率分别为25.0%、12.5%、6.3%和21.9%、3.1%、9.4%，且差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 CSI-IMRT 组与CSI-CRT 组患者发生骨髓抑制血液学指标的比较[例（%）]Table2 Comparison of hematological indexes of myelosuppression between craniospinal irradiation-intensity-modulated radiotherapy group and craniospinal irradiation-conventional radiotherapy group (cases (%))

表3 CSI-IMRT 组与CSI-CRT 组全患者发生严重骨髓抑制血液学指标的比较[例（%）]Table3 Comparison of hematological indexes at the most severe degree of myelosuppression between craniospinal irradiation-intensitymodulated radiotherapy group and craniospinal irradiation-conventional radiotherapy group (cases (%))

3 讨论

儿童中枢神经系统肿瘤（尤其是髓母细胞瘤）较为常见，标准风险组综合治疗的5 年无事件生存率约为80%[10-11]，CSI-CRT 在其中发挥了重要作用[12-13]，放疗剂量通常为全脑30～36 Gy，全脊髓24～30 Gy，瘤床区域加量至50～54 Gy，单次1.8～2.0 Gy，每周5 次。在CSI-CRT 导致的各种不良反应中，血液学不良反应较为严重。滕开原等[14]报道了31 例行CSI-CRT 的患者，其中26 例（83.9%）有不同程度的WBC 减少，11 例（35.5%）出现Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制。杨美玲等[7]报道了56 例行CSI-CRT 的患者，其中51 例（91.1%）有不同程度的WBC 减少，20 例（35.7%）发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制；Jefferies 等[15]报道的行CSI-CRT 的患者中亦有33%发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制。本研究入组的32 例行CSI-CRT 的患者中，25 例（78.1%）WBC 减少，7 例（21.9%）出现Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制，CSI-CRT 导致的血液学不良反应发生率略低于上述报道，这可能与本研究排除了接受辅助化疗的患者有关。

随着新型放疗技术的不断出现，CSI 治疗技术也逐渐由CRT 过渡到了IMRT、VMAT 和HT 等。目前由于IMRT 设备要求低、治疗费用少，成为应用最为广泛的新型放疗技术[16]。CSI-IMRT 优势在于克服了传统CSI-CRT 靶区（特别是射野交接处）剂量不均匀的问题，但同时该技术也扩大了受照射的低剂量范围，在处方剂量与CSI-CRT 保持一致的情况下，可能会加重血液学不良反应。张俸萁等[17]报道了50 例行CSI-IMRT 的患者，13 例（26%）出现≥Ⅲ级的骨髓抑制；Robinson 等[10]报道的行CSI-IMRT 的患者出现Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制的发生率为19%。本研究结果显示，在16 例行CSI-IMRT的患者中，14 例（87.5%）发生不同程度的WBC 减少，4 例（25.0%）发生Ⅲ～Ⅳ级WBC 减少，这与上述国内外文献报道的数据接近。

我们分析上述文献发现，CSI-CRT 和CSI-IMRT导致的Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应的发生率分别为33.0%～35.7%和19.0%～26.0%；本研究中，CSI-CRT和CSI-IMRT 导致的Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应的发生率分别为21.9%和25.0%，差异无统计学意义。另外，有文献报道，CSI-CRT 导致的总体血液学不良反应（Ⅰ～Ⅳ级）的发生率为78.1%～91.1%[5,8,14,17]，本研究中CSI-IMRT 和CSI-CRT 导致的总体血液学不良反应（Ⅰ～Ⅳ级）的发生率为 87.5%和78.1%，差异亦无统计学意义。因此，在CSI 中，IMRT 与CRT导致的急性血液学不良反应大体一致。

本研究中，CSI-CRT 和CSI-IMRT 2 种技术均存在较广泛的低剂量照射范围，均包括了椎骨、胸骨、肋骨、骶骨和骨盆等骨结构。骨髓的低剂量照射是引起急性骨髓抑制的重要因素[18-20]，因此我们认为，骨髓的放射性损伤抑制了骨髓内细胞的增殖、成熟和释放，这可能是CSI-CRT 和CSI-IMRT 2 种技术均可导致严重血液学不良反应的原因。杨美玲等[7]比较了HT 和CRT 在CSI 中导致的血液学不良反应，发现HT 所致的血液学不良反应（Ⅲ～Ⅳ级WBC 减少）比CRT 更严重（85.7%对35.8%），差异有统计学意义；同时该作者的另一项研究结果显示，CSI-HT 骨髓的平均剂量只稍高于CSI-CRT（15.8 Gy 对14.9 Gy）[2]，差异无统计学意义。因此，CSI 导致的血液学不良反应是否与骨髓低剂量照射有关，还需要临床医师结合骨髓剂量学进一步研究。

CSI-IMRT 在靶区剂量学方面存在优势[3-4,16]。常浩等[16]发现，CSI-IMRT 靶区剂量更均匀，其中脑脊髓交界处二者均匀性指数分别为0.21 和0.36（数值越低，均匀性越好），胸腰脊髓段交界处均匀性指数分别为0.08 和0.40；CSI-IMRT 靶区剂量更适形，二者适形度指数分别为0.80 和0.74（数值越高，适形度越好）。同时，该研究者还认为，在部分OAR 限量方面，CSI-IMRT 与CSI-CRT 相比也具有优势，其中心脏、食管、甲状腺受照射的平均绝对剂量与处方剂量的百分比分别为22.63%和33.78%、53.53%和80.24%、49.28%和68.82%。

综上所述，CSI-IMRT 作为新型的放疗技术可明显改善传统CSI-CRT 靶区和交界层的剂量分布，在部分OAR 的限量方面也具有显著优势，同时其导致的急性血液学不良反应与CSI-CRT 无显著差异，值得临床进一步推广应用。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明朱云云负责病例的收集、数据的分析、论文的撰写；陈杰负责数据的统计学分析、论文的部分修订；傅志超负责研究命题的提出、设计；叶凡负责提供部分病例数据资料；骆华春负责提供部分病例数据、论文的修订