22例儿童型系统性硬化症病例临床分析

王蕾，屠文震，陈园园，臧海生，陈冬冬，张嘉倩，于伶，赵荫环

（上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082）

系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）是难治性自身免疫病，特征性改变是皮肤和内脏纤维化，严重危害患者生命。发病年龄主要以20～50岁的成年人居多，儿童发病罕见。儿童型系统性硬化症（Juvenile systemic sclerosis，JSSc）平均发病年龄 8.1～11.0 岁，＜5岁发病者少见，同时在8岁以后发病的患儿中女性明显多于男性[1-3]。JSSc预后取决于内脏器官受累的情况，心肺肾等脏器功能的受累常提示预后不良[4]。因此对于确诊的JSSc，应全面定期进行所有内脏功能检查，以便早期干预[5]。本文回顾性分析上海市中西医结合医院收治的22例JSSc患者的临床表现、实验室检查及治疗结果，并对JSSc与成人型SSc相关临床特点进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月—2020年6月，上海市中西医结合医院住院的JSSc病例。JSSc符合美国风湿病协会和欧洲抗风湿病同盟联合制定的“2013年系统性硬化症分类诊断标准”[6-7]，由2名风湿免疫科医生确认。JSSc患者22例，占2.08%，女18例，男4例。首发症状出现年龄4～16岁，平均10.4岁，确诊时间为首发症状出现后1年之内。22例JSSc患者均否认家族史。

1.2 方法 收集患者病史、实验室检查及治疗结果。

1.3 统计学分析 采用SPSS19.0软件进行数据分析。计量资料的统计学描述：正态分布资料用均数±标准差（±s）表示。

2 结果

2.1 临床表现 22例JSSc患者中，有19例患者的首发症状为雷诺现象，3例为皮肤增厚硬化。22例患者均属弥漫型（皮损超过肘关节），11例皮肤硬化范围累及四肢及躯干，11例患者皮肤硬化仅累及四肢，不累及躯干。Rodnan积分：10分及以下5例，11～20分9例，21～30分4例，31分及以上4例。14例有多发溃疡、指尖凹痕、指骨吸收等不同程度的肢端病变。内脏器官受累情况：15例患者胸部电子计算机断层扫描（CT）发现肺间质纤维化改变；5例有心脏受累，主要表现为心肌缺血、心律失常等；1例有轻度肺动脉高压；10例有消化道受累，主要表现吞咽不畅、食道扩张等；2例有肾脏受累，主要表现为尿蛋白、肌酐升高等；2例合并系统性红斑狼疮（SLE）；1例合并多肌炎；3例无内脏累及。见表1。

表1 22例JSSc患者临床资料

2.2 实验室检查

2.2.1 常规检查 3例白细胞减少，平均（6.64±2.47）×109/L；13 例血红蛋白（Hb）偏低，平均（112.95±17.03）g/L，其中4例低于90 g/L；5例乳酸脱氢酶（LDH）升高，其中 4例轻度升高（245～296 U/L），1例合并多肌炎（1 804 U/L）。

2.2.2 自身抗体 18例抗拓扑异构酶Ⅰ（SCL-70）抗体阳性（占81.81%），4例nRNP抗体阳性（占18.18%），3例抗核小体（ANuA）抗体阳性（占13.64%），4例SSA抗体阳性（占18.18%），2例SSB抗体阳性（9.09%），4例抗核糖体 P蛋白（anti-P）抗体阳性（占18.18%），1例抗双链DNA（dsDNA）抗体阳性（占4.55%），1例抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性（占4.55%），1例抗组蛋白（AHA）抗体阳性（占 4.55%），3例SM抗体阳性（占13.64%）。19例患者检测抗核抗体（ANA）及滴度。其中18例阳性（占94.74%），主要核型17例为均质型，1例为颗粒型。22例JSSc患者的ANA相关抗体谱中，仅有1项抗体阳性者11例，多项抗体阳性者9例，全阴性者2例。见表2。

表2 22例JSSc患者自身抗体

2.3 治疗结果 所有患者治疗采用上海市中西医结合医院风湿科屠文震教授中西医结合综合分期诊疗法，基础治疗：积雪苷片（上海现代制药有限公司）、肤康胶囊（上海练塘药业有限公司）。其中16例患者口服甲泼尼龙片4～16 mg/d；7例患者口服青霉胺片62.5～375 mg/d；其中2例患者口服甲泼尼龙片联用甲氨喋呤片5～10 mg/周；3例患者口服甲泼尼龙片联用青霉胺片；2例因病程中出现肾脏受累，联用口服吗替麦考酚酯片。22例患者均服用屠文震教授自拟益气活血中药。1例患者在发病第9年病逝，1例患者因家庭经济原因，暂停所有治疗，目前病情加重，卧床不能生活自理，其余20例患者目前病情均得到控制，长期门诊随访。见表3。

表3 22例JSSc治疗结果

3 讨论

SSc是一种弥漫性结缔组织病，以皮肤增厚和纤维化及内脏器官受累为特征。JSSc较为罕见，JSSc的年发病率为0.27～0.50/100万[1-3]。SSc发病女多男少，本研究中22例JSSc患者男女发病比例亦是如此。

SSc常见的临床表现主要有皮肤色素加深多发溃疡、增厚及硬化，手指遇冷发白发紫，指尖凹痕、指骨吸收、肢端溃疡等不同程度的肢端病变；SSc亦可出现多系统累及，消化道受累多见吞咽不畅、反流泛酸及烧心感，肺脏受累初期可无症状，后出现慢性咳嗽咯痰、活动后气急气喘、甚则呼吸困难，心脏受累可出现心肌缺血、心律失常、心包积液等，肾脏受累则易出现少尿、蛋白尿、双下肢浮肿、肌酐升高等表现。本研究中的22例JSSc患者临床表现与成人SSc相仿，多以雷诺现象起病，病程中出现肢端病变及不同程度的内脏受累，其中最多见的是肺脏受累，其次是消化道受累。而成人SSc内脏累及以消化道为首，肺间质纤维化第二，这种差异考虑可能与JSSc患者ANA相关抗体中抗SCL-70抗体高阳性率有关。

实验室检查方面，JSSc无特异性实验室指标。22例JSSc中有3例白细胞减少，13例Hb偏低，5例LDH升高。有研究显示，免疫学检查80%～97%患者ANA阳性，其中核仁型较为特异[8-9]。抗SCL-70抗体在儿童的阳性率为20%～46%，该抗体阳性与弥漫型SSc、肺纤维化相关[10]。本研究中的22例JSSc患者的SCL-70抗体阳性率高达81.81%。此外，成人SSc患者的ANA相关抗体中，抗SCL-70抗体与抗着丝点（ACA）抗体阳性率相仿，SSA抗体阳性也较常见；而本研究中的22例JSSc患者无抗ACA抗体阳性。本研究中的22例JSSc患者ANA阳性率约94.74%，而主要核型多是均质型。

治疗方面，目前尚无特效药及明确的儿童诊疗建议或指南，多借鉴于成人SSc的用药。认为在疾病早期，如手指肿胀，高分辨率CT检查（HRCT）显示肺部磨玻璃样改变，核磁共振成像（MRI）检查发现的心肌水肿等，糖皮质激素治疗有益。霉酚酸酯（MMF）可改善皮肤纤维化，在改善肺功能方面与环磷酰胺（CTX）相当，不良反应较CTX小，有更好的应用前景[11]。肺纤维化是部分SSc患者死亡的原因，大多数患者在肺部病变早期，并无呼吸道症状[12]，容易漏诊。成人SSc临床对照试验显示，尼达尼布治疗SSc患者肺功能用力肺活量（FVC）下降速度明显低于安慰剂组（P=0.04）[13]，但临床上尚无应用于JSSc的报道。有研究显示，JSSc预后比成人好，其诊断后的5年、10年及15年生存率分别是89.0%、80.0%～87.4%和74.0%～87.4%[14-15]。我院采用屠文震教授中西医结合综合分期诊疗法，基础治疗：积雪苷片抗皮肤纤维化，肤康胶囊中蝮蛇、眼镜蛇、血竭配伍成方，共奏活血化瘀、祛风通络之效。根据患者病程和病情分期，在抗纤维化、免疫抑制的同时，联合益气活血中药治疗，不良反应小、临床疗效佳。益气活血中药乃屠文震教授多年临床经验自拟方药，方中组成：丹参、黄芪、当归、白术、桃仁、土鳖虫、仙灵脾、白花蛇舌草等，功效：益气活血、祛风通络，方以黄芪、丹参为君药，重在益气活血，白术为臣，乃补气健脾第一要药，助黄芪补气之效；当归、桃仁、土鳖虫臣于丹参，以助活血化瘀；仙灵脾温补脾肾，白花蛇舌草清热解毒均为佐药。经治疗，22例JSSc患者仅1例死亡，1例因停药而加重病情，其余患者目前病情均得到控制，该治疗方法值得临床推广。

综上所述，总结我院近7年SSc病例，发现JSSc的发病率有所上升，JSSc多以雷诺现象为首发症状，多伴抗SCL-70抗体（+），多见肺间质纤维化及肢端病变，虽治疗后，JSSc患者5年、10年、15年的生存率较高，但肢端病变严重者，或是内脏受累患者，严重影响生存质量。所以，确诊的JSSc无论皮肤硬化程度，还是内脏器官受累情况，其病情严重程度，不亚于成人SSc。JSSc患者多有发病年龄小、疾病情况重等临床特点，因其疾病的罕见性，病情极易被忽略，因而延误治疗的最佳时机。因此笔者认为，早期诊断、整体评估内脏情况及早期治疗对JSSc患者有重要的意义，临床医生有必要全面认识该病的诊断，进一步更新JSSc分类标准及进行相关药物研究，任重而道远。