基础促甲状腺激素水平与IVF/ICSI-ET结局的相关性研究

程玲 颜晓红 李友筑

甲状腺对女性生育能力至关重要，甲状腺功能障碍可引起排卵障碍、月经不规律等[1]。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）是评价甲状腺功能最敏感的指标。多项研究表明[2-3]，血清TSH 水平与控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）有关，而COH 是体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植的关键步骤。TSH 水平的变化与胚胎着床和发育的不理想环境有关。此外，甲状腺相关受体存在于人颗粒细胞和子宫内膜中，并在卵泡发生期间不同程度地分布在这些细胞中。因此TSH 水平对于甲状腺功能正常的不孕女性非常重要。美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）和美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）发布的指南[4]认为TSH ≤2.5 mIU/L 为正常水平。但有些研究报道[5]TSH 水平＞2.5 mIU/L 在参考值范围之内时，临床妊娠率和流产率没有差异。本研究回顾性分析了TSH 水平对体外受精-胚胎移植结局的影响，为临床诊治提供一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2020 年7 月就诊于厦门大学附属第一医院生殖医学科的不孕患者886 例，依据体外受精/卵胞浆内单精子注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）助孕前的TSH 水平分为两组，A 组648 例TSH 水平（＜2.5 mIU/L），B 组238 例TSH 水平为（2.5 ～4.0 mIU/L）。纳入标准：（1）患者甲状腺功能正常，血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine 3，FT3）、游离四碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine 4，FT4）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody， TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibody，TgAb）均在正常参考值范围内；（2）在本中心第1 次行IVF/ICSI。排除标准：（1）先天子宫畸形、粘连等；（2）染色体异常。A 组平均年龄（32.56±5.85）岁，B 组平均年龄（32.38±5.20）岁，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究通过伦理审核。

1.2 方法

根据患者年龄、基础性激素水平、卵巢功能等选择合适的促排卵方案，阴道B 超监测促排过程中的卵泡大小、子宫内膜厚度等，同时检测体内性激素水平，当主导卵泡直径＞18 mm时停药，注射人绒毛膜促性腺激素，36 ～38 h 后经阴道超声下取卵。实验室根据当日精液情况决定患者授精方式为IVF 或ICSI，受精卵培养3 ～5 d 后进行移植。移植后14 d 检测血清β-人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，β-HCG），移植后28 d 阴道B 超检测到孕囊和胎心为临床妊娠，＜12 周妊娠终止为早期流产。分娩后电话随访产妇分娩情况、婴儿体质量、性别等。

1.3 观察指标

（1）一般指标：不孕年限、Gn 天数、Gn 总量、HCG 日雌二醇（estradiol，E2）、HCG 日孕酮（progesterone，P）水平、HCG 日内膜厚度、平均获卵数；（2）实验室参数和妊娠结局指标：MII 卵率、受精率、正常受精率、D3 可用胚胎率、D3优胚率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、临床妊娠率、流产率、种植率。MII 卵率=（MII 卵数/获卵数）×100%，受精率=（受精数/获卵数）×100%，正常受精率=（2PN 数/获卵数）×100%，D3 可用胚胎率=（D3 可用胚胎数/D3 获得胚胎数）×100%，D3 优胚率=（D3 优胚数/D3 胚胎数）×100%，囊胚形成率=（形成囊胚数/用于养囊胚的胚胎数）×100%，可用囊胚形成率=（可用囊胚数/用于养囊胚的胚胎数）×100%，临床妊娠率=（妊娠周期数/胚胎移植周期数）×100%，流产率=（流产周期数/临床妊娠周期数）×100%，种植率=（着床孕囊数/胚胎移植数）×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0 统计学软件进行分析，计量资料用（±s）表示，采用独立样本的t检验进行组间比较；计数资料采用n（%）表示，采用χ2检验进行组间比较，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较

不孕年限、Gn 天数、Gn 总量、HCG 日E2、HCG 日P 水平、内膜厚度和平均获卵数在两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较（±s）

表1 两组患者的一般资料比较（±s）

组别 不孕年限（年） Gn 天数（d） Gn 总量（U） HCG 日E2 水平（pg/mL）A 组（n=648） 3.41±2.75 9.80±2.74 1 949.33±785.42 2 873.74±1 778.97 B 组（n=238） 3.53±2.80 9.61±2.83 1 872.07±790.96 3 031.92±1 837.35 t 值 0.53 1.17 1.29 0.74 P 值 0.60 0.24 0.20 0.46

表1（续）

2.2 两组患者实验室参数及妊娠结局指标比较

受精率、正常受精率和流产率在两组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。A 组受精率为67.57%，高于B 组受精率65.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组正常受精率为61.40%，高于B 组正常受精率58.92%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组流产率为8.72%，低于B 组流产率18.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）。MII 卵率、D3 可用胚胎率、D3优胚率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、临床妊娠率和种植率在两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者实验室参数及妊娠结局指标比较（%）

表2（续）

3 讨论

甲状腺对女性的生育能力至关重要，甲状腺功能异常可引起排卵障碍、月经不调、不孕，女性妊娠后可由于甲状腺功能异常引起妊娠期并发症。育龄妇女中，甲状腺功能减退的发生率在2%～4%，甲状腺功能异常可能导致月经紊乱、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）水平升高[6]，血清催乳素浓度增加而导致排卵障碍、黄体期改变；造成凝血功能的紊乱，导致月经周期和月经量发生变化[7]。甲状腺功能减退也会导致雄烯二酮和雌酮代谢清除率降低，而外周芳香化增加。性激素结合球蛋白的血浆结合活性降低，血浆总睾酮和雌二醇浓度降低，其游离分数升高[8-9]。甲减的发生率与TSH 水平密切相关。TSH 水平的变化与胚胎的着床和发育环境欠佳有关。此外甲状腺相关受体存在于人颗粒细胞和子宫内膜中，并在卵泡发生过程中分布于这些细胞中。目前体外受精-辅助生殖技术（in vitro insemination-assisted reproductive technology，ART）已 使 大量妇女怀孕。多项研究表明[2-3]，血清TSH 水平与COH 相关，因此最佳的TSH 水平对于准备怀孕的妇女是至关重要的。一般认为患有甲状腺疾病的妇女在COH 之前应接受治疗。然而正常TSH 水平的上限存在争议，根据美国生殖医学协会和美国甲状腺协会出版的指南，建议准备接受IVF/ICSI-ET的不孕患者其TSH 值＜2.5 mIU/L。有研究报道[8]患者TSH水平＞2.5 mIU/L 时，其临床妊娠率和早孕率与TSH 水平＜2.5 mIU/L 时相似。尽管已有多项研究证实[10-11]TSH 对接受ART 治疗的患者的临床妊娠率有影响，关于TSH 浓度的临界值学者们的观点仍然不一致。文章选取甲状腺功能正常的不孕患者886 例，依据IVF/ICSI 助孕前的TSH 水平分为两组，A 组648 例TSH水平（＜2.5 mIU/L），B 组238 例TSH 水平为（2.5 ～4.0 mIU/L）。两组患者的一般资料包括不孕年限、Gn 天数、Gn 总量、HCG日E2、HCG 日P 水平、HCG 日内膜厚度和平均获卵数等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者的实验室参数及妊娠结局指标比较，受精率、正常受精率和流产率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而MII 卵率、D3 可用胚胎率、D3 优胚率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、临床妊娠率和种植率在两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。彭超男等[12]通过将186 例不孕患者分为（TSH ＜2.5 mU/L）组和（2.5 mU/L ≤TSH ≤4 mU/L）组，分析两组间的临床资料和妊娠结局，发现TSH ＜2.5 mU/L 组患者可获得更高的正常受精率，与笔者研究结果一致。而王雪莹等[13]通过对1 149 例不孕患者的临床资料研究，发现体外受精-胚胎移植前TSH 的值介于2.5 ～5.9 mIU/L 时对IVF-ET 助孕结局影响不明显。JIN 等[14]进行的一项meta 分析包含了12 项研究6 624 例不孕患者，得出的研究结论显示，TSH 水平＞2.5 mIU/L 并不影响接受IVF/ICSI 的不孕患者的临床妊娠率或流产率。Du 等[15]学者的回顾性分析将207 名患者依据TSH的水平分为两组，发现基础TSH 水平与流产率呈正相关，与妊娠率呈负相关。IVF 治疗前TSH ＞2.5 mU/L 的患者可能产生不良的围产期结局，如早产和低出生体质量儿等。

有研究表明[16]，COH 过程可能导致TSH 升高，这可能与服用过量促排卵药物有关，但甲状腺相关激素的具体变化趋势和病理生理机制尚不清楚。促性腺激素释放激素激动 剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a） 是一种常见的垂体降压调节剂，它是促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）的类似物，具有多种位点特异性替代，但比GnRH 具有更高的受体亲和力。它与GnRH 竞争结合[17]GnRH 受体，增加卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）和促黄体激素（luteinizing hormone，LH）的释放。持续给药可下调GnRH 受体，抑制LH 和FSH的合成和释放，从而抑制卵巢功能，抑制雌激素和孕酮的合成。消除内源性LH 峰值释放，达到垂体下调的作用。GnRH 受体存在于脑垂体的甲状腺细胞和卵巢颗粒细胞中，因此GnRH 可能通过中央和外周作用影响循环中的甲状腺相关激素。有证据[18-19]表明，体外受精/胞浆内精子注射（IVF/ICSI）过程中抑制下丘脑功能的药物也会影响下丘脑-垂体-甲状腺调节轴的功能，但COH 过程中甲状腺功能变化的趋势、病理生理机制以及不同的排卵方案是否对其产生不同的影响仍存在争议。

有学者[20-22]指出，TSH 可影响胚胎植入过程，子宫内膜上存在着甲状腺激素受体，TSH 水平异常时，可影响胚胎种植率。但本次研究中，TSH 水平＞2.5 mIU/L 并不影响种植率，可能与研究对象有一定的关系，笔者选取的是第1 次进行IVF/ICSI 助孕的患者，并非累计种植率，由此造成统计结果的差异性。

综上所述，TSH ＜2.5 mIU/L 时可以获得较高的受精卵和正常受精率以及较低的流产率，对其他实验室参数和妊娠结局指标无影响。由此可见，对于IVF/ICSI 助孕患者进行甲状腺功能检查非常重要，可在一定程度上降低妊娠不良反应的发生率。同时本次研究可为女性患者TSH 参考值的标准制定提供一定的临床依据。