连续性肾脏替代治疗时机对肺结核合并急性肾损伤的效果评价

贺德刚许秀华白培进杨晓萍林志君周荣

肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）是一种发病率高、破坏性强的慢性传染病，长期以来严重地威胁着人类的健康和生命，是全球主要的公共卫生问题之一[1]。肺结核在疾病的进展中经常出现许多重要脏器的功能受损，也可以引起急性肾损伤。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是临床常见的危重综合征之一，发病率高，进展至慢性肾脏病和发生死亡的风险很大。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是目前治疗AKI 的重要方法之一，它有利于调节危重症患者体内的水、电解质、酸碱平衡紊乱，清除有害介质，维持内环境稳定，帮助患者肾功能的早期恢复[2]。然而，对于改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving the global outcome，KDIGO）-AKI 指南中启动CRRT 治疗的最佳时机，尚无统一标准界定，这也是现今研究讨论的热点[3]。本试验研究对PTB 合并 AKI 患者的不同CRRT 治疗时机的疗效进行评价，为临床上救治这类患者提供参考，也为KDIGO-AKI 患者CRRT 启动标准的制定提供了借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对厦门大学附属第一医院肺科重症监护室（intensive care unit，ICU）自2017 年5 月—2020 年12 月 收 治 的PTB 合 并AKI 的68 例患者资料进行了回顾性分析，其中男性35 例，女性33 例，年龄24 ～74 岁，平均年龄（55.9±8.9）岁。本试验获得厦门大学附属第一医院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：入组患者年龄≥18 岁；入住ICU 时长＞48 h；确定诊断PTB 并AKI，且行CRRT 的患者。PTB 诊断参照中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会2017 年肺结核诊断标准（WS 288-2017）[4]。AKI 的诊断依据2012 年KDIGO-AKI诊治指南[5]。排除标准：（1）曾接受器官移植手术治疗或存在免疫功能缺陷；（2）存在沟通障碍或精神障碍；（3）非病情因素中断CRRT 治疗的患者；（4）合并有梗阻或其他原因导致肾功能损伤的；（5）确定诊断脑死亡者；（6）合并有慢性肾脏病、肾功能不全者；（7）入住ICU 前已经开始行CRRT 替代的患者；（8）重要临床数据缺失者。

1.3 分组

依据患者行CRRT 替代的不同时机，分为早期组：诊断符合KDIGO-AKI 指南2 级（血清肌酐比基线增加2.0 ～2.9 倍或尿量＜0.5 mL/（kg·h），持续≥12 h）开始CRRT 治疗者，共35 例，男性17 例（48.6%），年龄（56.8±9.1）岁；晚期组：诊断符合KDIGO-AKI 指南3 级 [尿量＜0.3 mL/（kg·h）或无尿≥24 h，和（或）血肌酐水平≥3 倍基线值，或血肌酐值升高至≥353.6 μmol/L] 进行CRRT 替代者[6]，共33 例，男性18 例（54.5%），年龄（55.0±8.7）岁。两组一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.4 CRRT 方法

选择连续静脉－静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）的血液净化方式，颈内静脉穿刺置管建立血液透析通路，依据患者疾病情况选择不同的抗凝方式，选择M100 滤器、瑞士金宝Prismaflex 血液透析机，血流量为100 ～200 mL/min，置换液速度20 ～35 mL·kg-1·h-1，进行持续性CRRT 治疗。

1.5 监测指标

包括两组患者CRRT 治疗前后的相关指标，（1）肾功 能：血 尿 素 氮（blood urea nitrogen，BUN）、 血 肌 酐（serum creatinine，Scr）、血pH 值、血钾（K＋）；（2）炎症指标：降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、 白 细 胞 计 数（white blood cell，WBC）；（3）疾病严重程度判定：序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、急性生理与慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分。SOFA 评分包括呼吸系统、心血管系统、凝血系统、中枢神经系统、肝脏以及肾脏功能状况的评估，分值最高为24分，患者重要器官功能越差分值就越高[7]。APACHE Ⅱ评分分3 部分：年龄、急性生理学评分、慢性健康状况评分，分值最高71 分，分值越高病情越重，是现在重症患者使用的权威评分系统[8]。（4）主要观察指标为CRRT 替代时长、入住ICU 时长、住院总时长、呼吸机支持时间、血管活性药物使用时间及28 d 病死率。（5）患者肾功能恢复所需的时间（定义为不需要血液透析维持肾功能，或血肌酐恢复至44.2 ～132.6 μmol/L 水平）。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 CRRT 前两组患者基本指标的比较

CRRT 前两组患者的肾功能指标、炎症指标、疾病严重程度评分等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 治疗前两组相关监测指标比较（±s）

表1 治疗前两组相关监测指标比较（±s）

组别 BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） K+（mmol/L） pH早期组（n=35） 25.1±1.3 349.6±10.2 4.8±0.5 7.3±0.2晚期组（n=33） 25.6±1.2 354.8±12.4 5.2±0.4 7.2±0.3 t 值 1.645 1.893 1.289 1.626 P 值 0.105 0.063 0.260 0.109

表1（续）

2.2 治疗后两组相关指标的比较

治疗5 d 后，两组相关监测指标比较，肾功能指标、炎症指标、疾病严重程度评分等指标均较前下降，其中早期组中尿素氮、肌酐指标下降的幅度较晚期组大，差异有统计学意义（P＜0.05），但K+、pH 值、炎症指标、疾病严重程度评分等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 治疗5 d 后两组相关监测指标比较（±s）

表2 治疗5 d 后两组相关监测指标比较（±s）

组别 BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） K+（mmol/L） pH WBC（×109/L）早期组（n=35） 9.2±0.6 123.3±3.7 4.9±0.5 7.3±0.1 9.5±1.1晚期组（n=33） 15.6±1.1 161.9±5.7 5.1±0.4 7.3±0.2 9.4±1.2 t 值 20.017 33.313 1.814 0.000 0.158 P 值 0.000 0.000 0.074 1.000 0.693

表2（续）

2.3 两组CRRT 后的主要监测指标

两组患者CRRT 替代后在入住ICU 时长、呼吸机支持时间、血管活性药物使用时间上比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但从CRRT 替代时长、住院总时长上进行对比，早期组患者所用时间要少于晚期组患者所用时间，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。两组患者28 d 病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。在肾功能恢复时间上，早期组患者肾功能恢复时间的中位数为7 d，小于晚期组患者功能恢复时间的中位数13 d，差异有统计学意义（P=0.000），见图1。

图1 两组患者肾功能恢复时间比较

表3 治疗后两组患者主要预后指标比较

表3 （续）

3 讨论

AKI 是指由各种病因导致的短时间内肾功能快速减退的临床常见急危重症。一项样本总量超过7 700 万、涵盖765 项研究的AKI Meta 分析显示住院患者AKI 发病率和病死率高达21%[9]，AKI 已成为全球公共卫生问题。它的发病率还在呈上升趋势，有临床资料显示AKI 在重症监护病房中的发生率高达30%～50%，并且危重AKI 患者的死亡率甚至超过50%[10]，所以AKI 的诊治越来越受到临床重视。PTB 是由结核分枝杆

菌引起的一种肺部感染性疾病，发病率高，严重影响人类健康。据世界卫生组织数据显示，截至2020 年全世界大约有990 万例结核患者，相当于127 例/10 万[11]，而我国结核病的发病人数排全世界第二位，所以我国结核病的防治工作不容小觑。肺结核除了严重影响机体肺部的结构和功能外，也会影响其他脏器的功能及全身机能。PTB 在疾病发展过程中的免疫反应、炎症反应、抗结核药物使用等都会导致AKI。目前国内在PTB 合并AKI 的研究报道比较少，早期任全霞等[12]学者对抗结核药物致急性肾损伤进行分析，这类AKI 中，除了常见的抗结核药物利福平可引起的急性肾小管坏死和急性间质性肾炎外，患者的性别、年龄、贫血、低蛋白血症等都会加重抗结核药物引起的急性肾损伤。

现今AKI 的治疗尚无特效药物，尽早诊断、尽快干预才是改善AKI 患者预后的关键所在[13]。CRRT 治疗在AKI防治和器官支持中发挥着重大作用，但目前对于CRRT 替代的最佳时机尚未达成共识。此前有国内外学者通过尿素氮、肌酐的中位数数值分组，或者通过尿量多少分组，或是通过ICU 的入住时间分组来探讨行CRRT 治疗的最佳时机[14]，观察到了在患者住院时间、病死率、影响预后并发症等方面的不同实验结果，这也为笔者的试验观察带来了一些思考。倪梅等[2]在分析连续性肾脏替代治疗急性肾损伤开始时机的研究进展中，阐述Ron Wald 和Alexander Zarbock 两人在各自的试验中，早期组均是KDIGO-AKI 2 期，为入组8 ～12 h 内开始CRRT 治疗的患者，晚期组为确诊KDIGO-AKI 3 期12 h 内或出现任何1项绝对指征（K+＞6 mmol/L、BUN ＞35.7 mmol/L、Mg2+＞4 mmol/ L、尿量＜200 mL/12 h、对袢利尿剂抵抗的器官水肿）进行CRRT 治疗的患者，两项试验在死亡率上得出了不同的结论。笔者的试验观察也是基于KDIGO-AKI 的分组，早期组为KDIGO-AKI 2 期患者，晚期组为KDIGO-AKI 3期患者，经过CRRT 治疗后早期组与晚期组患者的血尿素氮 [（9.2±0.6）mmol/L 和（15.6±1.1）mmol/L]、血 肌 酐[（123.3±3.7）μmol/L 和（161.9±5.7）μmol/L）、CRRT替代时长 [5（2，11）d 和7（5，16）d]、住院总时长 [25（9，41）d 和38（10，54）d]比较，差异有统计学意义（P=0.000），说明在AKI 发生时，CRRT 治疗防治了患者肾功能的进展，减少了CRRT 支持时间和总的治疗时间，CRRT 介入治疗是积极有效的。但试验中观察到两组患者的28 d 病死率差异无统计学意义（11.4% 和15.2%，P=0.651），这与倪梅等[2]阐述结果相仿，在笔者研究中CRRT 治疗并没有改善患者的病死率。而国内吴相伟等[15]学者在试验中将确诊AKI 1期或2 期即开始CRRT 治疗的设为早期组，确诊AKI 3 期开始CRRT 治疗的设为晚期组，研究发现对入住ICU 时长、住院总时长、28 d 病死率等均无影响，但早期启动可以缩短CRRT 时间。由此看出这些试验虽然都基于KDIGO-AKI分期，但研究设计方案不同，导致AKI 的病因不同，入组的时间不同，得出的结论也不一致，所以KDIGO-AKI 患者CRRT 开始的最佳时机目前尚未明确。

早期开始CRRT 治疗从理论上说是有利的，它可以尽快纠正酸碱失衡，维持水电解质平衡，清除炎症介质，帮助患者肾功能的早期恢复。本研究观察到，试验开始前两组的炎症指标、SOFA 评分、APACHE Ⅱ评分均高于正常水平，经过5 d 的CRRT 治疗后，患者炎症指标中WBC、PCT、IL-6 水平均较前明显下降，治疗后早期组与晚期组的炎症指标比较，差异无统计学意义，说明此研究中CRRT 治疗可以有效地清除炎症介质，在清除炎症介质的类型和程度上无差别。两组的肾功能指标均较前下降，早期组血尿素氮、血肌酐下降幅度较晚期组大，且早期组肾功能恢复时间先于晚期组（7 d 和13 d，P=0.000），说明经过CRRT 干预，积极去除病因，维持内环境稳定，保持有效的肾灌注，可以防治AKI 的进展，而且早期介入的CRRT 治疗更有利于肾功能的恢复，在防治AKI 进展的作用中效果更明显，符合尽早CRRT 更便于进行容量管理和精准治疗等[16-17]研究。同时，CRRT 治疗在多脏器危重症的救治中提供了有效的脏器支持，赢得了更多救治时间，维持了内环境稳定，表现在两组患者的疾病严重程度评分均较前下降。但两组患者在入住ICU 时长、呼吸机支持时间和血管活性药物使用时间及28 d 病死率上无差异，可能跟入组患者的年龄、疾病的危重程度和数据删失有关，导致这些数据比较上差异无统计学意义。

但研究为本地区单中心、小样本的、回顾性研究，观察仅是PTB 合并AKI 的患者，在试验结果的分析中可能存在一定偏倚，而且主要观察指标为CRRT 替代时长、28 d 患者病死率、肾功能恢复时间等指标，缺乏对导管感染、出血、血栓等并发症的相关研究，缺乏长期随访结果及对可能影响预后因素的相关分析，以后还需要多中心、大样本、前瞻性的临床随机对照研究，以获取更多有价值的证据及数据支持。

综上所述，对于PTB 合并AKI 的患者，CRRT 可以有效清除炎症介质，调节酸碱平衡紊乱，控制疾病进展，早期CRRT 介入有利于改善患者的预后，同时笔者研究也为KDIGO-AKI 指南CRRT 启动标准的制定提供了借鉴。