利拉鲁肽对2型糖尿病患者冠脉旁路移植术后血糖控制的疗效分析

段晨曦，刘宝堂，张广栋，侯文明，刘效波，李子军，胡运洁，李 磊

0 引 言

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是冠心病的独立危险因素，与非糖尿病患者相比，发生冠心病的风险增加2-4倍[1]。合并T2DM的冠心病患者大多病变严重，表现为多支病变和(或)左主干病变，冠脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)是此类患者建立血运重建的重要治疗措施[2]。CABG可在体外循环下和非体外循环下进行，体外循环下，低温及预充液影响，血浆中炎症介质浓度升高，儿茶酚胺及皮质醇等激素分泌增加，以及手术创伤和应激反应产生的多种细胞因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等)，造成了胰岛β细胞功能抑制，胰岛素分泌减少，胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)增加，进而导致术后发生难治性高血糖[3-5]。目前，治疗术后高血糖的首选方案仍是胰岛素持续输注[6]。

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素的分泌，具有改善胰岛β细胞功能、减轻IR等作用[7]。本研究旨在探讨利拉鲁肽对T2DM患者行CABG术后血糖控制的临床疗效，以期对接受CABG的T2DM患者的围术期血糖控制策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象采用前瞻性病例研究方法，选取2018年5月至2021年11月潍坊医学院附属医院心脏外科收治的44例择期行CABG的T2DM患者。入选标准：①T2DM诊断标准参照文献[1]；②CABG手术指征参照文献[2]。排除标准：①合并其他心脏疾病、急性心梗及心衰患者(NYHA 分级：IV级患者)；②合并高渗性昏迷、严重感染等严重糖尿病急性并发症患者；③合并其它脏器功能严重衰竭患者；④合并严重精神疾病患者；⑤利拉鲁肽药物过敏患者。采用完全随机分组法将患者分为利拉鲁肽组(术后利拉鲁肽联合胰岛素治疗，n=20)和对照组(术后胰岛素治疗，n=24)。利拉鲁肽组男7例，女13例，年龄50-73岁，平均(64.85±5.13)岁。对照组男12例，女12例，年龄49-71岁，平均(62.92±4.92)岁。本研究经潍坊医学院附属医院伦理委员会批准(批准号：wyfy-2018ky-128)，所有患者均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1 术前准备所有患者入院后行FBG和(或)OGTT 2hBG检测，明确T2DM诊断。完善术前相关实验室检验(三大常规、肝肾功、心肌酶谱、术前感染性指标、乙肝-五项、凝血功能检测等)及辅助检查(颅脑及胸部CT，颈部、心脏及腹部超声，24小时动态心电图等)，给予抗凝、扩冠、调脂等对症及支持治疗。

1.2.2围术期血糖控制方案术前:所有入选患者入院后测三餐前及三餐后2 h血糖，术前4 d停用一切口服药物及长效和预混胰岛素，给予门冬胰岛素(诺和锐)经泵皮下输注治疗，胰岛素泵降糖方案[8]：①每日胰岛素总量(U)按照0.5倍的体重(kg)计算。②起始基础输注量(U)和餐前大剂量(U)分别占初始全天胰岛素总量的50%。③基础输注率设为6段法。④餐前大剂量按照早餐前20%、午餐前15%、晚餐前15%的量进行分配。⑤基础输注量调整：据血糖监测水平，1次/d。血糖控制目标为FBG：5.6-7.8 mmol/L；餐后2h血糖：6.1～10.0 mmol/L。术前当日撤除胰岛素泵，并记录术前1日FBG和术前1日胰岛素用量(insulin dosage，ID)，其中术前1日用1表示。术中:所有患者术中采用普通胰岛素静脉输注控制血糖，通过血气分析每1h测定血糖1次，设定输注起始剂量参照文献[6，9]。血糖控制目标：7.8～10.0 mmol/L。术后:术后患者带气管插管麻醉未醒平车转入ICU，均佩戴动态血糖监测系统(continuous glucose meter system，CGMS)，监测术后血糖7 d。CGMS的安置均由专业人员完成，并严格按照其说明书操作，每 6 h 测定1次指血血糖，作为CGMS的指血血糖校对值。

对照组继续给予静脉输注胰岛素治疗，通过血气分析每2 h测定血糖1次，设定胰岛素输注速率参照文献[6，9]。利拉鲁肽组在胰岛素治疗的同时，术后立即给予利拉鲁肽注射液(诺合力)0.6 mg皮下注射，(用法：1次/24h，0.6 mg/次，连用7 d)。血糖控制目标：7.8～10.0 mmol/L。转回普通病房后，血糖控制目标：3.9～10.0 mmol/L，其中餐后2 h血糖：6.1～10.0 mmol/L。

1.2.3麻醉及手术方式麻醉采用复合麻醉，气管插管呼吸机辅助呼吸。所有患者均于体外循环下行CABG，由同一手术小组完成。术中两组采用相同心脏停搏液配方： 5%葡萄糖注射液230 mL、25%硫酸镁8 mL、5%碳酸氢钠30mL及10%氯化钾24 mL。并记录主动脉阻断时间(aortic cross-clamp time,ACCT)和体外循环时间(cardiopulmonary bypass time,CPBT)。

1.2.4围术期饮食方案所有入选患者术前行糖尿病饮食，术前8 h禁饮食，术后给予静脉高营养支持，拔管后逐渐过渡为半流质饮食。

1.3观察指标采用医院信息化血糖管理系统分析CGMS记录的血糖数据：术后7 d的平均血糖值(MBG)、血糖在目标范围内时间(TIR)、血糖标准差(SDBG)、血糖变异系数(CVBG)。TIR：动态血糖监测期间血糖达标时间占总时间的百分比；SDBG ：动态血糖监测期间所有血糖测定值的标准差；CVBG：所有血糖测定值的标准差与血糖平均值之比[10]。收集两组术后7 d的胰岛素总用量(TID)、低血糖发生率(发生1次及以上低血糖人数占总人数比例)。

2 结 果

2.1 术前基础资料及手术相关指标之间比较两组患者年龄、BMI、糖尿病病程、FBG1、HbA1c等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表 1 T2DM患者术前基础资料及手术相关指标的比较

2.2术后7d观察指标之间比较术后7 d的利拉鲁肽组MBG、SDBG、CVBG低于对照组，TIR高于对照组(P<0.05)；与对照组相比，术后7 d利拉鲁肽组MID显著减少(P<0.05)。见表2。

表 2 T2DM患者术后7 d观察指标的比较

3 讨 论

高血糖是CABG术后并发症的独立危险因素，术后血糖控制不佳者，短期病死率、心肌梗死及房颤等并发症发生率均有所升高[11]。临床上，T2DM患者CABG术后通过胰岛素治疗来迅速控制血糖，促进胰岛β细胞功能恢复，进而改善IR，达到减少术后并发症发生率目的[6]。但需要胰岛素剂量大，且血糖波动幅度难以控制。利拉鲁肽作为一种新型降糖药物，其改善胰岛β细胞功能及减轻IR的作用已经得到了临床试验的证实[12-13]。但目前术后血糖控制欠佳应用利拉鲁肽联合胰岛素治疗且用CGMS评估的研究较少。

利拉鲁肽的有效性已经得到了广泛证实。Garber等[14]对746名T2DM患者分别连续使用利拉鲁肽1.2 mg、1.8 mg和格列美脲52周，空腹血糖较前的变化依次为-0.84 mmol/L、-1.42 mmol/L和-0.29 mmol/L。本研究中，利拉鲁肽组与对照组MBG都达到了我们术后血糖控制目标，并且利拉鲁肽组MBG[(8.33±0.99)mmol/L比(9.07±0.91)mmol/L]显著低于对照组，说明利拉鲁肽联合胰岛素治疗较单纯胰岛素治疗可以更有效控制血糖水平，体现了利拉鲁肽较好的降糖效果。

波动性高血糖可显著增加内皮细胞的氧化应激和炎症反应，进而导致内皮细胞的凋亡和功能障碍，并在体内造成更严重的心血管损伤[15-16]。因此，对CABG术后T2DM患者而言，不仅要控制血糖水平，降低血糖波动幅度也是非常重要的。本研究中，我们采用CGMS,它的原理是通过检测皮下组织葡萄糖浓度间接反应血液中葡萄糖浓度，反映24h连续性血糖波动，发现定点血糖监测难以发现的高血糖及低血糖[10]。通过CGMS获取的SDBG、CVBG、TIR，可以更好反映T2DM患者整体血糖波动情况。研究发现，TIR可作为T2DM患者并发症风险的预测指标，值得临床广泛应用[17-18]。SDBG和CVBG值越大，血糖波动幅度越大[10,19]。本研究中，利拉鲁肽组SDB、CVBG及TIR均优于对照组，说明利拉鲁肽联合胰岛素治疗可以更好的降低血糖波动幅度，同时提示利拉鲁肽联合胰岛素治疗较单纯胰岛素治疗可能更有益于降低术后心血管并发症的发生风险，此结论仍需进一步的研究证据证实。

Vilsbøll 等[20]的研究中，39名T2DM患者接受利拉鲁肽治疗14周后，第一时相和第二时相胰岛分泌较安慰组显著增加：利拉鲁肽1.25 mg和1.9 mg分别使第一时相胰岛素分泌增加118%和103%，与安慰剂相比均有统计学意义(P<0.05)。Bretón-Romero等[13]的研究表明，利拉鲁肽可以降低T2DM患者IR，促进内源性胰岛素的分泌。本研究中，利拉鲁肽组胰岛素用量[(4.32±0.80)U/kg比(7.38±0.68)U/kg]显著低于对照组，说明利拉鲁肽通过降低IR，促进内源性胰岛素的释放，进而减少外源性胰岛素的用量。

安全性方面，Garber等[14]对746名T2DM患者分别连续使用利拉鲁肽1.2 mg、1.8 mg和格列美脲52周，轻微低血糖发生率依次为0.22、0.21和1.76(平均每年每人发生轻微低血糖次数)。本研究中，利拉鲁肽组发生低血糖1例，对照组发生低血糖1例，两组差异无统计学意义(P>0.05)，说明利拉鲁肽不增加低血糖发生风险。利拉鲁肽常见不良反应是胃肠道反应(恶心、呕吐等)。本研究中，利拉鲁肽组患者未出现明显的胃肠道不良反应，可能与用药时间短(7 d)及用药剂量小(0.6 mg)有关。

综上所述，T2DM患者行CABG术后应用利拉鲁肽联合胰岛素治疗，不仅可以有效控制血糖水平，降低血糖的波动幅度，而且能够减少术后胰岛素用量，并且不增加低血糖发生风险。以期对接受CABG的T2DM患者的围术期血糖控制策略提供一定参考。本研究仍存在一定局限性,应用的CGM监测仪对操作者的要求高、容易受到干扰等缺陷，后期将继续研究。