新型降糖药物SGLT-2抑制剂的心肾保护和临床应用

梁峰，胡大一，方全，沈珠军

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因，约32%的2型糖尿病（T2D）患者患有心血管疾病（CVD），多种可改变的风险因素促进了全球CVD负担[1]，而糖尿病具有独立风险。糖尿病患者发生心力衰竭（HF）住院率较非糖尿病患者高两倍多[2]。大量研究显示，糖尿病患者控制心血管风险因素可有效预防和延缓ASCVD，同时控制多项心血管风险因素明显降低心血管病的发病率和死亡率[3]。但主要代谢风险因素和心血管风险因素的最佳控制似乎并不影响T2D患者心力衰竭（心衰）病程进展[4]。而预防糖尿病性肾脏病（DKD）治疗的基石是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）抑制剂以及严格控制血压及血糖水平。需要探索降糖药物同时改善T2D患者心肾预后而非单纯降低血糖，而钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的研发和临床使用改变了T2D治疗的临床实践。本文综述SGLT-2抑制剂的心肾保护和临床应用。

1 SGLT2抑制剂的药理机制与心肾保护

SGLT2是位于近曲肾小管的一种钠-葡萄糖共转运蛋白，对90%的尿糖进行重吸收。SGLT2抑制剂可促进尿糖排泄而降低血糖，同时具有渗透性利尿和尿钠肽作用，促进体重降低及降低收缩压[5]，低血糖发生风险少。高血糖环境下这种作用更为明显，使大量葡萄糖滤入尿中，当血糖正常时尿糖明显减少[6]。当肾小球滤过率估算值（eGFR）降低，SGLT2抑制剂对血糖的影响减小。而传统风险因素如糖化血红蛋白（HbA1C）和血脂的降低，并不是SGLT2抑制剂对心肾预后受益的重要因素。有限的证据支持SGLT2抑制剂心脏保护的机制包括：改善血流动力学（增加尿钠排泄以及减少组织间液，但不降低血容量以及不激活神经激素系统）和改善血管舒缩功能，增强红细胞生成，减少组织钠盐以及降低心外膜脂肪或炎症反应，降低交感神经张力，优化能量变化，降低肾小球过高的囊内压力以及控制超滤性损伤，抑制肾脏氧化应激。虽然SGLT2抑制剂的机制还未充分明确，但已提出多种可能机制，包括利尿降低前负荷和后负荷，改变心肌代谢，预防心肌纤维化，抑制心肌Na+/H+交换从而降低胞浆内钠和钙水平保护心脏，改变细胞因子和脂肪因子表达及其他机制。最近对衰老老鼠的研究显示，恩格列净显著改善衰老相关的内皮功能障碍和动脉硬化。

SGLT2抑制剂已成为T2D患者重要的新型口服药物。T2D患者的大规模、随机、对照试验显示，多数药物可降低ASCVD和（或）DKD患者的严重心血管不良事件（MACE），以及降低HF住院的风险[7]。但DECLARE和VERTIS-CV试验未能证实达格列净和艾托格列净显著降低MACE[8,9]，故SGLT2抑制剂对MACE的降低似乎不具有类效应。对HF高风险的T2D患者可预防症状性HF发生，从而降低HF住院率，故对T2D患者HF发生具有一级预防作用，由于这些试验入组患者约90%基线无明确HF和HF的临床特征[4]。而DAPA-HF[10]和DELIVER试验显示SGLT2抑制剂对射血分数减低型心力衰竭（HFrEF）、射血分数轻度减低型心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者治疗均受益，达格列净显著降低心血管死亡或HF恶化的风险，改善HF相关症状；T2D和非T2D亚组间达格列净的治疗益处无差异。DEFINE-HF试验[11]中观察到，达格列净改善HFrEF患者症状、功能状态和生活质量。同样恩格列净降低心力衰竭患者心血管死亡和心衰住院复合终点[12]，无论HFrEF还是HFpEF。目前临床试验显示，恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净、索格列净五种SGLT2抑制剂对HF的一级和二级预防治疗具有类效应。在心血管预后试验中，尽管肾脏事件的硬终点数量少，但肾脏病进展风险的二级预后终点恩格列净、卡格列净和达格列净三种药物一致减少，然而近期试验显示艾托格列净和索格列净不具有肾脏保护作用[9,13]。SGLT2抑制剂的心肾保护作用与有无糖尿病、肾功能及血压水平均无关。表1中显示心血管预后试验中SGLT2抑制剂对T2D患者的心肾保护效果[4]。

表1 心血管预后试验中SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的心肾保护效果

2022年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病医学诊疗标准推荐[3,14]：合并明确ASCVD或明确肾脏病的T2D患者，推荐使用一种具有心血管疾病益处的SGLT2抑制剂，作为心血管风险总体控制和（或）降糖策略的用药之一（A级证据）。T2D合并明确ASCVD、多项ASCVD风险因素、或DKD，推荐使用一种具有心血管疾病益处的SGLT2抑制剂，降低MACE和（或）HF住院的风险（A级证据）。T2D合并明确ASCVD或多种ASCVD风险因素，可以考虑联合一种具有心血管益处的SGLT-2抑制剂和一种具有心血管益处的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），可进一步降低心血管和肾脏不良事件的风险（A级证据）。T2D合并CVD患者，推荐使用恩格列净降低死亡风险（ⅠB）。最佳化血糖控制以降低慢性肾脏病风险或延缓其进展（A级证据）。T2D合并DKD的患者，如果eGFR≥25 ml/min·1.73 m2，同时尿白蛋白与尿肌酐比值≥300 mg/g，推荐使用一种SGLT2抑制剂，降低慢性肾脏病的进展和心血管事件（A级证据）。T2D合并慢性肾脏病的患者，当eGFR≥25 ml/min·1.73 m2，同时尿白蛋白与尿肌酐比值≥300 mg/g时，考虑额外使用一种SGLT2抑制剂，进一步降低心血管风险（A级证据）。ASCVD定义为由于动脉粥样硬化导致的冠心病、脑血管病或周围动脉疾病。

2021年欧洲急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南建议，推荐SGLT2抑制剂（卡格列净，达格列净，恩格列净，艾托格列净和索格列净）用于T2D处于心血管事件风险的患者，以降低HF住院、心血管不良事件，终末期肾功能障碍以及心血管死亡（ⅠA）。推荐SGLT2抑制剂（达格列净，恩格列净和索格列净）用于T2D合并HFrEF患者，以降低HF住院和心血管死亡（ⅠA）。推荐SGLT2抑制剂（卡格列净，达格列净，恩格列净，艾托格列净和索格列净）用于T2D处于心血管事件高风险或合并心血管疾病的患者，以预防HF住院（ⅠA）。推荐达格列净和恩格列净用于HFrEF患者，降低HF住院和死亡的风险（ⅠA）。

2022年美国心脏病学会和美国心脏协会心力衰竭管理指南，对有症状慢性HFrEF患者，无论是否存在T2D，推荐使用SGLT2抑制剂降低HF住院和心血管死亡率（ⅠA）；对HFmrEF和HFpEF患者，SGLT2抑制剂有助于降低HF住院和心血管死亡率（ⅡaBR）。T2D合并明确心血管疾病或处于心血管高风险患者，应使用SGLT2抑制剂预防HF住院（ⅠA）。HF合并T2D患者，推荐使用SGLT2抑制剂治疗高血糖以及降低HF相关的发病率和死亡率（ⅠA）。

2 SGLT2抑制剂降低动脉粥样硬化性心血管病事件的临床证据

The EMPA-REG OUTCOME试验[15]对T2D合并心血管疾病患者进行恩格列净与安慰剂比较，显示3项严重心血管不良事件主要终点相对减少14%（HR=0.86，95%CI：0.74 ～0.99）。主要预后终点的降低和全因死亡率32%的降低，主要由于心血管死亡38%的减低驱动（HR=0.62，95%CI：0.49～0.77）。恩格列净对致命性和非致命性心肌梗死效果仅中等（HR=0.87，95%CI：0.70～1.09）；致命性和非致命性卒中无显著性差异（HR=1.18，95%CI：0.89～1.56）。但二级终点H F住院降低3 5%（H R=0.6 5，9 5%C I：0.50～0.85）。累积事件复合终点早期受益，无论基线有无HF患者一致受益。美国食品药品监督管理局（FDA）特别批准恩格列净降低T2D合并明确心血管疾病成人患者心血管死亡的风险。

两项大规模、心血管预后随机试验评价了卡格列净对MACE的效果，CANVAS和CANVAS-R试验[16]分别入组4330例和5812例T2D合并ASCVD或合并2项或以上心血管风险因素患者，72%患者有明确ASCVD。CANVAS试验卡格列净100 mg或300 mg；CANVAS-R试验卡格列净 100 mg，选择性增加至300 mg。两个CANVAS试验的汇总分析显示，3项不良事件主要终点相对下降14%（HR=0.86，95%CI：0.75～0.97），HF住院或心血管死亡相对下降22%（HR=0.78，95%CI：0.67～0.91）。但对一级终点的各项终点CANVAS试验无足够效能得出结果，各项终点无统计学差异：即心血管死亡（HR=0.87，95%CI：0.72～1.06），致命性或非致命性心肌梗死（HR=0.89，95%CI：0.73～1.09），致命性或非致命性卒中（HR=0.87，95%CI：0.69～1.09），全因死亡率降低估测值相同（H R=0.8 7，9 5%C I：0.74～1.01）。与EMPA-REG OUTCOME试验结果相同，SGLT2抑制剂不同剂量的预后无差异。但是卡格列净组下肢截肢风险增高（6.3例 vs. 3.4例，1000人/年），（HR=1.97，95%CI：1.41～2.75）。CREDENCE试验[17]入组T2D合并DKD的患者，三项严重心血管不良事件为预设二级预后终点。患者随机给予卡格列净100 mg或安慰剂，心血管死亡、心肌梗死或卒中复合MACE终点相对降低20%（HR=0.80，95%CI：0.67～0.95）。尽管全因死亡率降低无统计学差异，但相对降低17%（HR=0.83，95%CI：0.68～1.02）。目前FDA批准，卡格列净对明确心血管疾病患者可降低MACE风险，对DKD合并白蛋白尿患者可预防HF住院，延缓DKD患者进展的风险。

DECLARE-TIMI 58[8]是迄今SGLT2抑制剂最大的临床试验，入选17160例患者T2D合并ASCVD或ASCVD多种风险因素患者，其中59.4%患者无明确的ASCVD，绝大部分患者肾功能正常以及无明显白蛋白尿。达格列净10 mg相对降低MACE 7%（HR=0.93，95%CI：0.84～1.03），全因死亡率降低7%（HR=0.93，95%CI：0.82～1.04），均无统计学差异。DECLARE-TIMI 58试验中，达格列净10 mg降低MACE较小的治疗效果是反映更低危的患者人群或真正药物特异性效应，还是反映二者共同导致的，仍然不清。但心血管死亡率或HF住院率复合终点显著降低（HR=0.83，95%CI：0.73～0.95）。目前美国FDA批准，达格列净10 mg对T2D合并明确ASCVD或处于ASCVD高风险的患者降低HF风险。

VERTIS-CV试验[9]结果，对心血管死亡、非致命性心肌梗死或卒中主要终点风险，艾托格列净5 mg/d或15 mg/d和安慰剂相似（HR=0.97，95%CI：0.85～1.11）。SCORED试验[13]入组10 584例T2D合并DKD患者（eGFR为25～60 ml/min·1.73 m2），合并或不合并白蛋白尿，索格列净200 mg/d或400 mg/d降低MACE事件16%（P=0.035），心肌梗死和卒中显著降低32%和34%。索格列净不仅抑制SGLT-2，同时也抑制SGTL-1减少肠道葡萄糖吸收。索格列净对严重肾功能衰竭患者能够降低HbA1C水平，可能通过抑制SGLT-1活性而非抑制SGLT-2降低血糖。

3 SGLT2抑制剂降低心力衰竭事件的临床证据

糖尿病患者心力衰竭发病不断增加，为糖尿病患者发病率和死亡率的重要原因之一。数据库和注册中心所有发表的随机试验和多项观察性研究显示，SGLT2抑制剂对预防HF住院以及HF住院和心血管死亡复合终点具有一致获益。SGLT2抑制剂对不同级别心力衰竭患者预防住院的效果似乎完全一致。

EMPA-REG OUTCOME试验[15]，心血管死亡和HF住院为探索性次要预后终点。随机于恩格列净的患者心血管死亡和HF住院终点降低34%（HR=0.66，95%CI：0.55～0.79）。而单纯HF住院终点同样降低（HR=0.65，95%CI：0.50～0.85）。CANVAS研究[16]，卡格列净降低HF住院33%（HR=0.67，95%CI：0.52～0.87）。CREDENCE试验[17]，随机于卡格列净患者HF住院风险相对降低39% （HR=0.61，95%CI：0.47～0.80），降低心血管死亡和心力衰竭住院复合终点31%（HR=0.69，95%CI：0.57～0.83）。DECLARE-TIMI 58试验[8]，心血管死亡和HF住院是双重主要终点之一，随机于达格列净患者该主要终点相对风险降低17%（HR=0.83，95%CI：0.73～0.95）；该终点的降低主要由于HF住院降低27%而驱动（HR=0.73，95%CI：0.61～0.88）。同样VERTIS-CV试验显示艾托格列净显著降低HF住院率30%（HR=95%，95%CI：0.54～0.90）。不论既往有无HF病史或入组时是否合并ASCVD的患者，该观察结果一致。重要的是，T2D患者的心血管预后试验中，约90%患者基线状态无HF，因此SGLT2抑制剂对HF一级预防作用是明确并一致的。

而DAPA-HF试验[18]专门设计对明确HF患者治疗是否也同样有效（包括2糖尿病患者和无糖尿病患者）。DAPA-HF试验入组HFrEF的患者，其中一半以上的患者不合并糖尿病，显示心血管死亡和HF恶化风险达格列净相对降低26%（HR=0.74，95%CI：0.65～0.85），以及心血管死亡风险独立降低18%（HR=0.82，95%CI：0.69～0.98），HF相关症状负荷减轻。刚刚发布的DELIVER试验入组HFmrEF或HFpEF患者，无论是否合并糖尿病，达格列净治疗组复合终点显著降低，主要终点为心血管死亡、心衰住院或因心衰急诊就诊的复合终点。DEFINE-HF为一项较小规模多中心随机试验[11]，入选美国HFrEF患者，合并或不合并糖尿病，同样达格列净仅仅治疗12周就显著改善HF相关症状，功能状态，生活质量；尽管平均N末端脑钠肽前体无显著性差异，其为研究的共同主要终点。PRESERVED-HF试验服用达格列净12周可显著改善HFpEF患者症状、体力活动和6 min步行距离。重要的是，无论是否合并T2D这些结果一致。

EMPEROR-Reduced试验[12]恩格列净降低HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭住院复合终点25%（HR=0.75，95%CI：0.65～0.86），心力衰竭总体住院率下降30%（HR=0.70，95%CI：0.58～0.85）。EMPEROR-Preserved试验结果，恩格列净降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭住院21%（HR=0.79，95%CI：0.69～0.90，P＜0.001），心力衰竭住院率降低27%（HR=0.73，95%CI：0.61～0.88，P＜0.00），无论是否合并糖尿病。

SOLOIST-WHF试验[19]入组T2D近期由于HF恶化住院患者，主要终点为心血管死亡、因HF住院或急诊就诊的总数，索格列净降低主要终点33%（HR=0.67，95%CI：0.52～0.85，P＜0.001），心血管死亡无显著降低（HR=0.84，95%CI：0.58～1.22），全因死亡率无显著降低（HR=0.82，95%CI：0.59～1.14）。实际上，SGLT2抑制剂对预防和治疗HFrEF和HFpEF的作用证据增强。

一项荟萃分析纳入9项试验共67190患者，有或无T2D，基线时合并或不合并HF，或因HF住院，评价五种SGLT-2抑制剂的效果，包括恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净和索格列净。汇总分析显示，服用SGLT-2抑制剂降低HF住院风险32%（95%CI：0.6～0.74），无论有无糖尿病。而且SCORED[13]和SOLOIST-WHF[19]试验入组一定比例的HFpEF患者，均显示索格列净有效降低HF住院率。对HFrEF患者联用β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂和脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂治疗5年降低死亡率63%，加用SGLT-2抑制剂18个月进一步绝对降低全因死亡率2.3%，四种药物联合是降低HF患者死亡率最经济有效的治疗策略之一[20]。

4 SGLT2抑制剂降低肾脏事件的临床证据

高达40%的美国成人糖尿病人群患有肾脏病[21]。4项预后试验[22]的荟萃分析显示(包括EMPA-REG、CANVAS、DECLARE及CREDENCE试验)，SGLT-2抑制剂降低透析、肾移植或肾脏病死亡风险33%，降低终末期肾脏病（ESKD）35%，降低急性肾损伤25%。T2D患者，恩格列净、卡格列净、达格列净对肾功能具有全面肾脏保护作用，与RAAS阻滞剂联合治疗，对白蛋白尿、eGFR下降以及进展为ESKD具有明显益处。

CREDENCE是明确DKD合并白蛋白尿患者的首项试验，专门评价卡格列净对主要肾脏终点的效果。卡格列净降低主要复合终点风险30%，包括ESKD、血清肌酐倍增以及肾脏或心血管性死亡（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82）。CREDENCE试验中[17]，入选患者eGFR低至30 ml/min·1.73 m2，即使eGFR低于该界限值仍然使用卡格列净治疗，试验中eGFR最低组的益处和不良反应与其他患者一致。相似的效果在CANVAS试验（HR=0.60，95%CI：0.47～0.77）、DECLARE-TIMI 58试验（HR=0.53，95%CI：0.43～0.66）和EMPA REG OUTCOME试验（HR=0.54，95%CI：0.40～0.75）预设的次要终点统计分析中同样观察到，显示卡格列净、达格列净和恩格列净具有肾保护效果[15,16,18]。EMPERORReduced试验[12]恩格列净肾脏复合终点下降50%（HR=0.50，95%CI：0.32～0.77），而eGFR最低达20 ml/min·1.73 m2。DAPA-CKD试验[23]评价达格列净对慢性肾脏病合并或不合并T2D患者的效果，主要复合终点降低39%（HR=0.61，95%CI：0.51～0.72，P＜0.001），主要复合终点为eGFR持续降低至少50%、ESKD或肾脏或心血管性死亡。解释这些观察结果的机制可能包括：管-球反馈、降低肾小球过高的囊内压力、控制超滤性损伤，以及对钠氢交换作用。但是VERTIS-CV试验和SCORED试验[9,13]分别显示，艾托格列净和索格列净对肾脏终点事件无明显降低，以至于怀疑SGLT-2抑制剂对肾脏保护是否具有类效应。DAPA-CKD试验亚组分析显示达格列净改善IgA肾病患者预后。

5 SGLT2抑制剂的一级和二级预防治疗

汇总57篇文章涉及4 549 481例T2D患者的资料发现[24]，CVD患病率为32.2%，即三分之一的T2D患者患有CVD；但在心血管预后试验中65%患者基线时具有明确的CVD，完全不符合流行病学比例。而且为确保最短期具有足够数量的不良事件发生，研究者入组的多数患者为既往发生过心血管事件和（或）明确的心血管疾病。而且EMPA-REG和VERTIS-CV试验均仅入组二级预防的患者，因此没有足够的效力获得一级预防作用效果，获益仅见于合并ASCVD患者[25]。不同药物对MACE的一二级预防治疗的差异性仍有待更多证据明确；但所有5项试验一致显示5种SGLT-2抑制剂对HF具有相似保护作用，无论一级还是二级预防治疗及病因如何。恩格列净、卡格列净和达格列净三种药物对肾脏具有二级预防保护作用，及卡格列净和达格列净对肾脏具有一级预防保护作用。表2显示SGLT-2抑制剂对心肾保护的一二级预防作用。2020年美国专家共识决策中[7]，恩格列净对心血管保护作用的推荐剂量为10 mg/d。卡格列净对心血管保护作用的推荐剂量为100 mg/d，eGFR为30～59 ml/min·1.73 m2时卡格列净最大剂量为100 mg/d。达格列净对心血管保护作用的推荐剂量为10 mg/d。

表2 心血管预后试验中SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者心肾保护的一级和二级预防效果

6 SGLT2抑制剂的安全性

既往对SGLT2抑制剂发生严重过敏反应者，妊娠或母乳喂养者，透析者SGLT2抑制剂禁忌；eGFR＜30 ml/min·1.73 m2者达格列净禁忌，终末期肾病者恩格列净和达格列净禁忌，严重肾功能损害者恩格列净禁忌。eGFR＜20 ml/min·1.73 m2者不推荐使用恩格列净，eGFR＜30 ml/min·1.73 m2者不推荐使用卡格列净，eGFR＜45 ml/min·1.73 m2者不推荐使用达格列净。使用SGLT2抑制剂治疗的最初几周内应监查肾功能，尤其基线肾功能障碍的患者。

服用SGLT2抑制剂患者低血糖风险极低，除非与胰岛素或胰岛素促泌剂合用（如磺酰脲类和格列奈类药物）。如果基线HbA1控制良好或既往频繁发作低血糖事件，启动SGLT2抑制剂治疗时，对磺酰脲类药物或格列奈类药物应减量或停用，同时考虑减少胰岛素剂量约20%。服用SGLT2抑制剂发生糖尿病酮症酸中毒的患者，尽管通常血糖中度升高，但可能在无明显高血糖时也发生酮症酸中毒，常称为正常血糖型糖尿病酮症酸中毒。在大规模随机对照试验中，此种风险相对低，尤其不需皮下注射胰岛素治疗的患者。CREDENCE试验中卡格列净较安慰剂糖尿病酮症酸中毒增加，分别为2.2/1000人·年 vs. 0.2/1000人·年，（HR=10.80，95%CI：1.39～83.65）。具有酮症酸中毒迹象或症状的患者，如呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛，应停止使用SGLT2抑制剂并立即就医。应注意诱因如停用胰岛素、使用泼尼松、脱水、高血糖并采取预防策略[26]；以及避免最初减少胰岛素每日总量＞20%。为预防术后酮症酸中毒，择期手术前至少3 d停用SGLT2抑制剂。复合胰岛素方案或既往血糖波动大的患者，应与糖尿病科临床医生合作启动SGLT2抑制剂治疗。约5%～10%成年发病的糖尿病患者为晚发性Ⅰ型糖尿病。这些患者糖尿病酮症酸中毒风险增加，以及对Ⅰ型糖尿病患者无心血管预后临床试验资料。

所有SGLT2抑制剂均观察到生殖道真菌感染风险增加，多数情况女性为念珠菌性阴道炎，男性龟头炎。使用这些药物的所有患者应注意会阴卫生。尽管这些感染不严重，通常短暂抗真菌药物治疗后趋于消失，但感染并发症高风险患者，包括免疫功能低下者，应进行教育以及严密监查[5]。尽管上市后有报道肾盂肾炎和尿脓毒血症需要住院治疗，但大规模试验显示SGLT2抑制剂和安慰剂之间泌尿道感染发生率无差异。上市后罕见的报道会阴坏死性筋膜炎，导致FDA警告要求添加于SGLT2抑制剂处方说明书中；这些罕见的严重感染是否与SGLT2抑制剂存在因果关系仍不清[27]，但DECLARE试验未见到坏死性筋膜炎安全性警觉信号。

CANVAS试验显示，卡格列净导致下肢截肢的风险增加，平均126周随访观察到每1000人/年截肢发生率为6.3 vs. 3.4（P＜0.001），促使2017年5月FDA对卡格列净的处方信息增加黑框警告[3]。CREDENCE试验，卡格列净较安慰剂并不明显增加截肢的发生率，每1000人/年截肢事件发生率分别为12.3 vs. 11.2（HR=1.11，95%CI：0.79～1.56）。CREDENCE试验较CANVAS截肢发生率较高，是由于人群风险较高。但是CREDENCE试验对足部的检查更加严格，可能减轻该种结果的再次发生。艾托格列净的处方信息报道Ⅲ期临床试验，艾托格列净15 mg较安慰剂截肢发生率增加（0.5% vs. 0.1%）。在DECLARE-TIMI 58或DAPA-HF试验中，达格列净未观察到该风险；EMPA-REG OUTCOME试验的事后分析中，也未观察到恩格列净具有该风险。虽然截肢风险可能增加的临床意义尚不清楚，但对周围动脉疾病既往史、严重周围神经病变、糖尿病性下肢溃疡、或软组织感染的患者提出警示。应谨慎用于既往截肢、严重周围神经病、严重外周血管病、或活动性糖尿病足溃疡或软组织感染的患者，即使使用SGLT2抑制剂也应考虑卡格列净的替代药物。所有服用SGLT2抑制剂的患者应定期进行足部检查。

CANVAS试验使用卡格列净患者骨折更多见，包括低创伤事件；但是CANVAS-R或CREDENCE试验，或恩格列净、达格列净的大规模试验，并未见骨折增多。鉴于SGLT2抑制剂的利尿和降压作用，增加容量衰竭与低血压的风险，在大规模随机对照试验中，卡格列净的风险轻度增高；而恩格列净或达格列净并不增加，即使HFrEF患者，几乎所有患者使用攀利尿剂，与攀利尿剂合用具有潜在的利钠肽作用[28]。但是尽量教育患者识别脱水的迹象和症状，可能是临床试验外更值得关注的问题。使用SGLT2抑制剂可能易于发生血容量减低，如果可能考虑停用或减少利尿剂剂量。尽管SGLT2抑制剂存在早期急性肾损伤的担忧，但迄今的大规模随机对照试验未观察到这些风险；实际SGLT2抑制剂的多项试验显示急性肾损伤的风险较安慰剂明显低。急性肾损伤时应停用SGLT2抑制剂。慢性肾脏病患者的多项大规模预后试验正在进行，无论是否患有糖尿病，其中DAPA-CKD试验，由于对慢性肾脏病患者有益而早期终止。

7 SGLT2抑制剂治疗决策以及探索领域

心血管专家治疗T2D的模式正在改变，既往心血管专家对糖尿病患者的治疗主要是最佳控制危险因素。控制血糖的药物并非由心血管专家选择，部分原因是并没有期望对心血管疾病直接获益。但是近年进入临床的SGLT2抑制剂和GLP-1RA显示，为降糖研发的某些药物可直接改善心血管预后。大规模、随机临床试验显示，SGLT2抑制剂中的某些药物降低T2D患者急性心肌梗死、卒中和心血管死亡的发生率，多数患者合并明确的ASCVD。即使无T2D的患者，强有力的证据支持SGLT2抑制剂同样对心力衰竭获益，并改善肾脏预后。因此目前心血管专家需要将这些药物联合用于T2D的管理治疗中，与糖尿病初级保健医生协调，使糖尿病患者的临床预后最佳化。

国内外多项指南和共识对T2D新型药物治疗提供指导，推荐启动和监查SGLT2抑制剂和GLP-1RA，以降低心血管风险为目标。这些新型药物的相关治疗策略应与目前风险因素控制共同预防T2D患者的MACE事件，包括血脂管理和血压管理，以及抗血小板治疗，应融入指南指导糖尿病治疗[29,30]。糖尿病合并心血管疾病的治疗日渐复杂化，其涉及多专业领域医生和高级临床实践工作者，包括初级保健专业、内分泌学、心血管病学、肾脏学、足科学和眼科学。这些高危患者治疗的主要目的是改善生存和生活质量。获得这些重要目标需要以团队为基础达到最佳预后，如果能够合理使用，多种SGLT2抑制剂可显著降低心血管疾病的发病率和死亡率。更多证据不断出现，其他心血管预后试验正在进行。因此对该领域相关患者的治疗仍可能持续快速变化。随着新的证据的出现SGLT2抑制剂的治疗策略将不断更新，但是改善T2D合并明确ASCVD患者心血管预后的总体目标将永恒不变。

对心血管药物面对的挑战通常是，如何优选和按序选择一系列新型药物降低该人群严重心血管事件风险，包括鱼油衍生药物，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制剂，抗血小板药物，抗栓药物，抗炎药物，以及SGLT2抑制剂和GLP-1RA。SGLT2抑制剂降低心血管风险的效果而非降糖直接作用，该新型药物不仅改善血糖控制同时降低心肾事件风险；但是众多适合的患者仍未接受这些药物治疗，需要强力推进SGLT2抑制剂在临床实践的合理使用。而且正在进行的临床试验，寻求SGLT2抑制剂对更广泛人群降低心血管事件，如急性心力衰竭和心肌梗死后患者。不同类型慢性肾脏病患者SGLT2抑制剂的选择和剂量探索。全球共有18款SGLT2抑制剂已经获批上市用于T2D治疗，还有将近20款处于临床研究阶段的SGLT2靶点药物。如伊格列净（依格列净，ipraglifozin）、鲁格列净（luseoglifozin）、托格列净（tofoglifozin）于2014年日本上市，瑞格列净（remoglifozin）2019年印度上市[31]，贝格列净（bexagliflozin）[32]。国内企业申报的列净类药物品种包括万格列净、荣格列净、泰格列净（tianagliflozin）、加格列净和恒格列净等。而舍格列净（Sergliflozin）由于其药代动力学稳定性差、对 SGLT2 的选择性不强，已被停止研发。