妇科癌症骨转移的研究进展

张晓蕾 冯彦丽

济宁医学院临床医学院，山东济宁 272013

许多癌症患者晚期常出现骨转移，一旦癌细胞扩散至骨骼，则很难被治愈。骨转移后常伴随着骨骼相关事件（skeletal-related events，SREs）的发生，如病理性骨折、需要放疗、骨手术、脊髓受压和高钙血症。骨转移的治疗主要是防止疾病的进展和缓解症状。乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌和甲状腺癌最容易向骨折扩散，然而，其他类型的癌症也可以转移至骨骼。原发性或转移性癌症患者随着总生存期的延长，也增加了患者在病程中发生骨转移的概率，同样在妇科癌症如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、外阴癌中也适用。本文重点对GCs患者骨转移的临床特征、治疗方法及其潜在的影响因素和预后因素进行系统综述。

妇科癌症（gynecological cancers，GCs）包括子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）、宫颈癌（cervical cancer，CC）、卵巢癌（ovarian cancer，OC）、子宫肉瘤（uterine sarcomas，US）和外阴癌（vulvar cancer，VuC）等。

1 GCs 骨转移的临床特征

1.1 卵巢癌

卵巢癌（ovarian cancer，OC）在女性生殖系统肿瘤位列第三位，占女性恶性肿瘤的2.5%，60%以上的OC 患者初诊断时已为晚期，并伴有远处转移，其骨转移发生率为1.0%～2.1%。卵巢癌骨转移为单发或多发，以疼痛为主要症状，骨转移部位最多的部位是脊柱，其次是骨盆骨、肋骨、胸骨、四肢骨和颅骨。骨外转移多见于肺、肝、脑。目前的研究表明，OC 骨转移患者以骨痛为最主要表现，其SREs 包括病理性骨折、脊髓受压，但目前并没有文献明确指出高钙血症的发生。

1.2 子宫内膜癌

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是最常见的妇科癌症之一，在世界范围内发病率呈上升趋势。因为绝经后出现出血，67%EC 患者被诊断为早期疾病，EC 在初诊时通常局限于子宫，部分患者可以通过手术治愈，但一些患者在晚期诊断或者术后发生远处转移，其骨转移发生率为2%～6%。EC 常见的转移部位包括肺、肝、脑和骨，骨转移最常见的部位是中轴骨特别是脊柱和骨盆部位，胫骨、股骨是报道较多的转移部位。Mc Eachron等研究表明，多数骨转移患者最主要表现为骨痛，SREs 在EC骨转移中的比例仅1%，少数伴有病理性骨折，并没有患者出现高钙血症，亦没有研究指出脊髓压迫的存在。

1.3 宫颈癌

宫颈癌（cervical cancer，CC）是全世界女性最常见的妇科癌症，其骨转移率为1.1%～29.0%。CC 常见的远处转移部位包括肝、肺和骨；骨转移中脊柱是最常见的转移部位，其次是骨盆骨、胸椎、颈椎和骶骨。未有研究明确表明，CC 骨转移的SREs 的发生率。Ciccone等研究也表明CC 骨转移的普遍症状是骨痛，偶尔伴有病理性骨折、脊髓受压。Manders等研究发现，13 例CC 患者中3 例患者出现高钙血症。

1.4 子宫肉瘤

子宫肉瘤（uterine sarcomas，US）属于软组织肉瘤，是一组少见的女性生殖道侵袭性肿瘤，占所有子宫恶性肿瘤的3%～7%，约占妇科肿瘤的1%，其复发率高，具有侵袭性。易发生远处转移等特点，骨转移发生率为13.8%～33.0%。US 中子宫平滑肌肉瘤最常见，其最常见的转移部位为肺（67.7%）、颅/颅内（16.2%）、皮肤/软组织（15.3%）和骨（13.8%）。目前US 骨转移的SREs 的报道较少，没有研究表明有高钙血症、脊髓受压及病理性骨折的情况存在。

1.5 外阴癌

Tirumani等研究显示，391 例VuC 患者中，5例发生骨转移，其骨转移率为1.2%。VuC 最常见转移部位是肺，其他转移部位包括肝、脊柱、骨、皮肤和淋巴管。骨转移灶常见于腰椎、骶椎、骨盆骨和股骨，部位为孤立性骨转移，亦有部分骨转移合并肺或肝转移。对于VuC 骨转移，关于SREs 和骨转移并发症发展的资料很少报道，没有研究表明高钙血症、脊柱受压及病理性骨折的情况存在。

综上所述，GCs 骨转移的主要症状是骨痛，其转移部位主要为中轴骨，脊柱居多，其次是骨盆骨、下肢骨。其SREs 常出现病理性骨折，其次是脊髓受压，高钙血症在部分癌症骨转移时常出现。

2 GCs 骨转移的影像学诊断

现阶段对于GCs 骨转移而言常见的影像学诊断方式是计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、X线，氟-18-氟脱氧葡萄糖（fluorine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT 亦是一种有用的成像方法，除了腹部和盆腔病变外，还可以检测到远处转移。

3 GCs 骨转移潜在影响因素与预后因素分析

3.1 放、化疗与GCs 骨转移

化疗和放疗的不良反应之一是可在各种组织和器官中诱导多种因素形成，为最初治疗后存活的癌细胞创造一个促转移的微环境。Gunjal等的研究中，发现给予放疗或顺铂治疗会增加移植到免疫缺陷小鼠体内的人类卵巢癌细胞的转移扩散；此外，从受到辐射的小鼠骨髓、肺和肝脏中提取的条件培养基能够吸引人类卵巢癌细胞；还观察到，暴露于受辐射的小鼠骨髓中的细胞碎片可使人类卵巢癌细胞增殖得更好，因此化疗和放疗可能为癌细胞的增殖与转移提供条件，可能是癌细胞骨转移的影响因素。

3.2 VEGFR 与GCs 骨转移

血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）的总免疫反应性与癌细胞骨转移有关。Wimberger等系统地研究了VEGFR 家族在OC 中的表达、室间分布和临床相关性，并观察到VEGFR 总免疫反应性与癌细胞向骨转移有关。此外，其还证明了VEGFR 表达的预后能力，并表明VEGFR-1 阳性OC 复发风险增加，VEGFR-1阳性与无进展生存期下降显著相关，然而VEGFR-2和VEGFR-3 虽然在肿瘤组织中明显表达，但在预后方面没有任何意义。因此VEGFR 可能会促进癌细胞的骨转移，且VEGFR-1 阳性可能预示OC 患者预后较差。

3.3 IL-11、TGF-β 与GCs 骨转移

Morinaga等讨论了骨转移的发生机制，其提出白细胞介素-11（interleukin，IL-11）是骨转移发生最重要的关键因子，并注意到由转化生长因子-β（transform growth factors，TGF-β）激活的转移性肿瘤细胞，其IL-11（由成骨细胞产生）水平升高，从而促进CC 骨吸收。近期亦有研究表明，IL-11、TGF-β均与CC 骨破坏和骨转移有关，因此IL-11 可能是CC 骨转移最重要的关键因子。

3.4 MAPK 与GCs 骨转移

丝裂原活化蛋白激酶（mitosolysis activates protein kinase，MAPK）在丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine，Ser/Thr）激酶作用下达到双重磷酸化，在信号转导和控制细胞存活、分化、增殖和凋亡中发挥重要作用。p38MAPK 蛋白是MAPK 的亚族之一，与许多癌症病理有关。p38MAPK 家族由四种同源蛋白组成：p38α、p38β、p38δ 和p38γ，介导对应激、炎性细胞因子及活性氧的反应。已经有研究表明，其通过上调单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein，MCP-1）来增加破骨细胞的分化和活性；也有人提出p38β-MAPK 既可以作为肿瘤抑制因子，也可以作为癌基因，但其在表达水平较低时，调节重要细胞功能和作为肿瘤抑制因子的能力可能会受到损害。研究证实，在GCs 中，DKK-1 水平升高可能与临床晚期和预后不良有关。Dickkopf WNT 信号通路抑制剂1（signal transduction inhibitor，DDK-1）是骨转移的关键调控因子，MAPK 通过增加对DKK-1 的调控，来增加妇科癌症骨转移的风险，因此MAPK 可能通过Ser/Thr 激酶作用和对DKK-1的调控来影响GCs 发生骨转移，且DKK-1 越高，其预后越差。

3.5 雌激素与GCs 骨转移

生殖激素对维持正常的骨骼重塑至关重要，生殖激素内分泌紊乱会导致骨质流失加速，及骨质疏松和骨折。雌激素存在于成骨细胞、软骨细胞和破骨细胞中，是维持女性骨骼健康和促进发育的最重要的性激素，雌激素缺乏可导致发生骨质疏松症。雌激素缺乏和骨转移存在许多共同因素，如单核细胞和巨噬细胞功能紊乱和随之发生的免疫功能改变，促进和调节抗炎之间的平衡改变、血管生成的改善、血小板异常、血栓栓塞、细胞外基质成分和激素改变。多数GCs 骨转移患者发生在绝经期，而绝经期女性体内雌激素减少，可能可以用雌激素与骨转移的相互作用来解释。

综上所述，放化疗、VEGFR、IL-11、TGF-β 均可能是GCs 骨转移的影响因素，但现在只是在部分GCs 中得到验证，而雌激素在GCs 中的作用只是处于猜想阶段，以上因素需要继续研究在其他癌症中是否会发挥相同的作用。

4 GCs 骨转移的治疗

GCs 的一线治疗是化疗、放疗和手术，但是GCs骨转移的一线治疗主要是放疗和化疗，其次是手术和姑息治疗。

4.1 立体定向消融放疗

包括骨转移在内的寡转移性疾病认为，在解剖和生理因素影响下，在晚期局部癌症和广泛转移之间的中间阶段，癌症局限于少数部位。患有寡转移性疾病的患者可能受益于所有转移部位的局部治疗，即立体定向消融放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT），该技术是一种高度适形的现代辐射技术，以少量的部分提供高辐射剂量，同时尽量减少对周围组织的辐射剂量。Yegya-Raman等的研究表明，SBRT 在GCs 骨转移中可以成为一种安全有效的工具，实现持久的寡转移病灶控制。联合应用SBRT 和免疫治疗来改善妇科癌症的预后被更多人重视，Kunos等研究表明，SBRT 与免疫抑制剂结合对晚期妇科肿瘤的治疗有积极影响，但放疗与免疫相结合的选择标准还需要完善。

4.2 双磷酸盐和地诺单抗

GCs 骨转移的治疗主要是缓解疼痛，预防骨折和脊髓压迫的发生。骨靶向治疗的使用可以减少骨转移，并对患者的生存有积极影响。骨靶向药物一直被用于支持治疗，以预防或减少SREs 的发生率。双膦酸盐（如唑来膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸）的作用是特异性抑制破骨细胞活性，减少骨吸收并增加矿化。双膦酸盐主要集中在骨骼中，主要在活跃的重塑部位，它们嵌在骨中，在破骨细胞激活的吸收陷窝的酸性环境中被释放出来并被吸收。双磷酸盐及第三代药物伊班膦酸或RANKL 抑制剂，即地诺单抗，通过抑制骨髓微环境中肿瘤细胞和骨细胞之间生长因子和细胞因子信号传递的“恶性循环”来改变骨破坏的过程，可以减少骨折、脊髓压迫，且减轻弥漫性疼痛。

4.3 姑息治疗

为了减轻患者的痛苦和提高其生活质量，无论哪个治疗过程，姑息治疗都是一种很好的改善生活质量的治疗措施。良好的姑息治疗是通过一种多维方法来控制初级治疗产生的不良反应，以保持患者的生活质量。在多数研究中也进行了手术干预，主要是为了处理与骨破坏或神经压迫相关的并发症，然而尽管有这些干预措施，患者在骨转移诊断和治疗后的总生存期很差。

5 小结与展望

尽管对GCs 骨转移有一定的认识，但由于相关报道较少，临床资料缺乏，GCs 及其亚型、组织病理学及地理区域的差异使其对GCs 骨转移的研究比较困难。对于GCs 骨转移的影响因素及预后因素研究较少，且目前的研究只是局限在几种GCs 中，需要将现有的结论继续在其他癌症中进行验证，以期得到一个系统的结论，减少骨转移的发生并改善预后。近年来，一些治疗技术的进步为GCs 骨转移患者带来希望，即全身治疗结合局部治疗转移病灶以延长患者的生存时间。虽然SBRT 与免疫抑制剂结合治疗晚期GCs 的发现具有一定希望，但其使用并未标准化，仍需要进一步深入研究。