认知衰弱的非药物干预研究进展

蒋志琼

川北医学院附属医院老年科，四川南充 637000

衰弱和认知障碍均是老年综合征最常见的临床表现，严重影响老年患者的健康状态。越来越多的研究表明，身体衰弱和认知障碍实际上是不可分割的，衰弱会增加未来认知功能下降的风险，而认知障碍会增加衰弱的风险，使衰弱者的认知功能更差等，认知和衰弱在一个与衰老相关的衰退周期中相互作用、相互影响。鉴于两者之间的密切关系，提出了认知衰弱（cognitive frailty，CF）的概念。CF相较于器质性认知障碍存在一定的可逆性，已成为健康老龄化的新目标。近期国内外进行了较多的非药物干预研究，但相关方面的系统综述国内报道较少，故本文就CF 的非药物干预情况进行综述。

1 认知衰弱的定义

2004 年，CF 被用来泛指增龄性认知障碍、与其他疾病相关的认知障碍或痴呆前状态。直至2006 年，在一篇综述中CF 才被定义为一种临床综合征，特指轻度认知障碍和暴露在血管危险因素下具有类似症状的个体，随后发展为痴呆，特别是血管性痴呆。2013 年，国际营养与衰老学会和国际老年学与老年病学协会对CF 的定义达成了共识，CF 被认为是一种异质性临床综合征，以认知储备减少为特征，与生理性脑衰老不同，是由于个人的身体状况而不是伴随的神经疾病导致的认知障碍。其诊断标准为：①同时存在身体衰弱和认知障碍，且临床痴呆评分（CDR）=0.5；②排除合并阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）AD 源性痴呆或其他类型痴呆。但是，无论在临床还是研究中，均难以区分认知障碍是由神经退行性疾病还是身体因素造成的，一方面，排除神经退行性疾病的特征性生物标志物检查过于昂贵和耗时；另一方面，老年人群中神经退行性疾病和非神经退行性疾病常同时并存。因此，有研究者提出在定义可逆性认知衰弱，特别是年轻患者，有必要评估淀粉样蛋白、tau 蛋白和神经元损伤的生物标志物。

目前认为CF 的提出有助于更好地理解老年人衰老的机制和过程，CF 也被认为是发生在与年龄相关的认知变化和神经退行性疾病之间的中间阶段，是神经退行性疾病的前兆，具有一定的可逆性，是预防和干预病理性衰老及其不良后果的新靶点。

2 认知衰弱的评估工具

CF 目前仍没有独立的评估工具，沿用的是衰弱及认知的评估量表。衰弱评估常用的有Fried 衰弱表型、FRAIL 量表等。另有研究者通过联合身体衰弱和老年抑郁量表的部分项目构建了新的生物-心理-社会衰弱模型，结果显示对痴呆具有显著预测价值。认知的评估除CDR 外，常用的有MMSE 量表、MoCA量表以及修订的长谷川痴呆量表等。最近有研究者通过可穿戴传感器测量的步态来识别CF，发现双任务步速结合步态不稳、步幅长、双支撑力参数用于识别CF 的特异度及敏感度均较高，有望成为其潜在的数字生物标志物。目前研究并未表明哪种评估工具能更好地指导临床，建议根据评估工具特点及研究实际情况选择。

3 认知衰弱的流行病学及不良健康结局

CF 的患病率在不同研究中结果不一致，从2.5%到50%。近期在一篇针对社区老人的系统评价中，认知衰弱的总患病率为9%，亚组分析显示，男性为11%，女性为15%，2012 至2017 年为6%，2018 至2020 年为11%，CF 患病率有增加趋势。

CF 预示着更差的不良健康结局。意大利老龄化队列的研究表明，可逆性CF 者随访3.5 年，痴呆风险增加2.30 倍；随访7 年增加2.12 倍，全因死亡率增加1.39 倍，且不受血管危险因素和抑郁状态的影响。Bu等采用固定效应模型的Meta分析显示，与健康老人相比，CF 患痴呆的风险增加3.66 倍，全因死亡率增加1.93 倍。如皋长寿与衰老人群的队列研究结果显示，CF 3 年内跌倒2 次及以上的风险明显升高，女性、高龄、文盲和抑郁均是跌倒的危险因素。我国一项针对住院患者的多中心研究也显示65 岁及以上CF 者出院后30d 发生跌倒的风险明显增高。一项为期4 年共纳入405 名老人的研究结果显示，CF 增加了557%的住院风险，增加了262%的使用手机能力下降和208%的购物能力下降风险。此外，我国一项针对2549 名60 岁以上农村空巢老人的调查发现，与子女相距较远的CF者更容易合并情绪问题，产生自杀想法。总的说来，CF 者痴呆转化、跌倒、再入院、死亡风险更高，更易出现生活能力下降和情绪问题。但是在一项针对记忆疾病患者研究中，随访3 年的研究中，与非CF 者相比，CF 与认知下降和痴呆的发生无关，考虑其原因与CF 人群的异质性有关，如不同的ApoE4携带，可能会影响MCI 患者的认知轨迹。

4 认知衰弱的非药物干预

CF 存在多领域受损，既往针对衰弱及认知的研究认为多种干预措施对衰弱及认知均有改善，且多领域干预比单领域干预更有效。CF 进展为痴呆的风险升高，但具有可逆性的特点，理论上可以从预防性干预措施中获益，也是痴呆早期干预的靶点。近期，针对CF 国内外进行了大量的干预研究。

4.1 基于病理生理机制探讨的干预措施

CF 作为一种异质性老年综合征，发病机制尚未明确。多项证据支持CF 的发病涉及多系统问题：慢性炎症、下丘脑-垂体轴应激反应受损、线粒体功能障碍、氧化应激、神经内分泌功能障碍、能量代谢失衡和内分泌改变、干细胞/生长细胞因子衰竭、肠道微生物群改变等。基于其病理生理机制的分析，有研究者提出了臭氧及间充质干细胞对CF 治疗的科学背景及理论依据，但有待进一步的实验证实。营养状况是衰弱的一个基本组成部分，有研究者提出了类胡萝卜素作为具有不同生物学特性的微量营养素在认知（前）衰弱患者治疗中的有力证据，建议在多领域、个性化的生活方式策略中进一步研究整合类胡萝卜素干预措施。

4.2 体育锻炼对CF 衰弱及认知的改善

Liu等对久坐的CF 老人进行了24 个月结构化、中等强度的体育锻炼后发现，其认知障碍和衰弱程度明显降低，基线水平增高未影响结局。虽然IL-6 被认为是“老年病学家的细胞因子”，与衰弱和认知障碍密切相关，但它可能不是CF 的最佳炎症指标。未来的研究需要评估更多种生物标志物。Chen等对某养老院的CF 患者进行了12 周的奥塔哥（Otago，OEP）锻炼，结果表明OEP 组与对照组的身体功能和心理状况更佳，可能的机制分析认为OEP 的下肢关节负重训练可以刺激身体增加蛋白质的需求，减缓下肢肌肉力量下降进程。OEP包含的12 个平衡运动通过训练大脑、肌肉和神经的协调，提高身体的本体感觉及平衡功能。此外，OEP作为一种规律性、系统性活动，简单、强度适中，为老年人创造了一种轻松舒适的运动氛围，有助于缓解大脑皮层过度兴奋引起的抑郁，从而促进心理健康。Yoon等给予CF 患者持续4 个月的高速阻力训练，显著改善了患者的认知功能（处理速度和执行功能）、身体功能（步态速度）和肌肉力量（握力、膝关节伸直力）测试的表现。叶明等给予老年CF 者包含有氧运动、抗阻运动、平衡训练和柔韧训练的多组分运动训练，干预3 个月及6 个月后均观察到6min 步行时间减少，握力增加，Fried 衰弱表型评分减少，MoCA 评分增高。此外，患者的食物摄入量、营养指标均有改善，且持续时间较长。另一项包括耐力、力量、协调、平衡和柔韧性运动的多成分运动，锻炼组的步态速度和简易体能状况量表（short physical performance battery，SPPB）评分显著改善，存活者简易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）得分增加，ADL 及工具性ADL亦有改善。

4.3 中国传统运动对CF 的功能改善及机制分析

林慧颖等对CF 患者进行了24 周的八段锦运动干预，结果显示规律性八段锦运动能明显改善CF老人的整体认知功能和身体功能。进一步的脑血流动力学检查提示该运动对CF 认知功能的改善，可能与其改善左侧大脑后动脉收缩期峰值血流速度的血流动力学参数有关。另一项类似的研究也显示，24周规律性八段锦运动能显著改善CF 的整体认知功能、记忆力及执行功能及衰弱指数、握力、体脂肪率、基础代谢等亦有改善。功能磁共振成像发现干预组的突显网络–默认网络的功能连接强度增加，突显网络–中央执行网络功能连接强度下降，中央执行网络–默认网络的功能连接强度下降，提示八段锦运动调整了三重脑网络的功能连接，可能是其实现身心同调的重要机制。另一项研究认为八段锦运动对CF 的改善与其改变海马左旁下托、海马-杏仁核移行区、右侧角回一区等亚区的结构可塑性有关。

4.4 可穿戴设备及虚拟现实平台对CF 干预的可行性及效果分析

既往有研究表明，轻体力活动不能改善衰弱，但是中到高强度体力活动（moderate to high intensity physical activity，MVPA）则能改善患者的衰弱。快走是老年人提高MVPA 的一种可行的体育活动形式。有研究发现通过佩戴电子设备的移动健康干预措施对老年CF 患者进行运动干预是可行的，移动健康干预能增加CF 患者的步行和MVPA 时间，而且增加的程度足以改善其衰弱。较长时间的MVPA 可以改善CF 及健康对照的认知功能，但CF 组的效应值更大。Kwan等探讨了虚拟现实平台对CF 干预的可行性及效果，干预组在虚拟现实平台上同时进行认知训练（即认知游戏）和运动训练（即骑健身器），模拟老年人的日常生活活动；对照组在平板电脑上接受认知训练（即认知游戏），在现实生活中接受运动训练。8 周后干预组认知功能改善明显高于对照组，两者的衰弱改善相似，但干预组的完成率更高，因而认为虚拟现实训练对于CF 老年人也是可行且安全的。

4.5 多领域干预

最近在马来西亚进行的一项多领域干预“WE-RISE 试验”，结合既往针对身体衰弱及认知的干预研究结果，选择最优的包括认知训练、饮食指导、社会心理支持在内的干预措施，其发表的部分研究结果显示，干预组个体更活跃、功能活动更独立、心理幸福感、自我感觉生活有意义和受尊重程度更佳。

5 展望

进来年随着人口老龄化的加剧，CF 患病人数亦有增加，CF 预示着更高的痴呆转化和更差的不良健康结局，痴呆不可逆转，但CF 却具有潜在的可逆性特征，因此成为痴呆早期干预的靶点。目前多项研究提示各种传统的体育锻炼，信息化、技术化的干预措施能改善CF 的身体衰弱及认知功能，但研究针对的人群及评估使用的工具存在异质性，干预后结局指标分析亦不同，因而有必要进行进一步的系统性评价，为CF 的干预提供更高级的证据。此外，增龄相关的营养问题被认为是CF 的促发加重因素，而营养干预本身作为一种多领域的干预措施，能够在生物学、临床和社会水平上提供益处。因此包括营养干预在内的多领域干预：促进体育活动、认知刺激和训练、健康的饮食习惯（如地中海饮食）、戒烟、保持良好的情绪稳定、积极和社会融合的生活方式、最佳的每日睡眠、维持最佳体重和代谢控制（包括控制血脂异常、糖尿病和血压）等，是否能对CF 患者带来更大的临床获益是未来的研究方向。