房颤消融术后预测复发指标研究进展

于晓峰 闫素华

山东大学，山东省千佛山医院心血管病学，山东济南 250014

心房颤动（以下简称房颤）是临床最常见的心律失常，其患病率和致死率及其并发症造成的社会经济负担在逐年增加。房颤是多种因素作用的结果，电生理机制紊乱导致心房解剖结构改变，解剖结构重构又加重电生理特性，二者形成恶性循环。房颤患者常因心慌、心悸、胸闷等症状而就医。房颤治疗的主要目的是提高患者生活质量，恢复和维持正常的窦性心律是房颤治疗的关键，虽然控制心室率亦是临床常用方法之一，但需要抗凝药物配合治疗，这不仅导致了出血风险增加，也增加了患者长期的负担。随着消融技术发展成熟，手术治疗相比于传统药物治疗在多个方面更处于优势地位。术后房颤是否复发是判断手术成功与否的关键，在此本文探讨了近几年预测房颤复发相关指标的最新研究进展，术前可行针对性辅助检测，判断行介入治疗是否为最佳治疗方案，术后是否具有高复发风险，是否需针对性预防，以期为临床提供完整的治疗策略。

1 房颤消融现状

2021 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiolog，ESC）联合欧洲心胸外科协会（European Association of Cardio-thoracic Surgery，EACTS）推出的房颤指南中认为，针对药物治疗失败的症状性房颤，导管消融对于阵发性房颤以及持续性房颤均为I类推荐，房颤复发的主要危险因素指左心房体积明显增大、高龄、房颤持续时间长、肾功能不全和其他心血管危险因素，并在文中指出目前还没有一个指标对于房颤术后复发的影响始终优于其他因素。房颤涉及机制复杂，因此消融术式也不断改良更新。我国采用以环肺静脉电隔离术为基础，以及在其基础上联合线性消融、非肺静脉触发灶消融等多种术式进行导管消融。房颤复发定义为：房颤消融3 个月后记录到发生的房颤、房扑、房速，如持续时间≥30s，视为术后房颤复发，术后早期复发率为25%～40%，单次消融后晚期复发率为11%～29%，重复消融后晚期复发率为7%～24%。相比于传统治疗方案，恢复并维持窦性心律可减少房颤并发症，改善心脏结构和功能，减轻患者负担，提高患者生活质量。近年来随着国内房颤导管消融技术飞速发展，由上级医院到基层医院逐步开展，但因房颤触发机制及维持机制的复杂性，尤其对于持续性房颤，复发率仍相对较高。但因此，如何在术前通过相关客观指标评估房颤复发率，给予患者最优治疗建议，对于电生理医师尤为重要。

2 预测复发指标

2.1 血液标志物

血液检测具有易操作、花费少、准确性高等优点，临床上易于医务人员检测，也更易于患者接受。现有的临床研究表明，炎症与房颤密切相关。房颤与炎症的相互作用机制正在逐步被发现，炎症可参与房颤的形成。房颤本身可导致炎症状态，多种炎症因子与房颤复发相关联。Letsas等研究显示，单因素Cox 比例风险回归分析表明白细胞计数、高敏C 反应蛋白与术后复发显著相关，多因素Cox 比例风险回归分析证明白细胞计数是房颤消融术后复发的独立预测因素（=1.423，95%：1.067～1.897，=0.016）。Wei等对150 例房颤消融患者进行研究，其中包括持续性房颤患者62 例，阵发性房颤患者88 例，中位随访时间为14 个月，研究表明血清生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）在持续性房颤患者中较阵发性房颤患者明显升高[1140（854～1701）ng/L.1062（651～1374）ng/L，=0.039]，多因素分析显示GDF-15 是房颤消融术后复发的独立危险因素（=1.053，95%：1.007～1.100，=0.022）。王庆亚等对186例阵发性房颤患者术后随访12 个月，多因素分析证明术前中性粒细胞与淋巴细胞的比值是阵发性房颤消融术后复发的独立危险因素（=2.020，95%：1.295～3.151，=0.002）。Bazoukis等进行一项回顾性研究显示，消融术后中性粒细胞与淋巴细胞的比值与晚期房颤复发显著相关。炎症虽与房颤关系密切，但并非房颤中唯一影响因素。近年来随着临床研究的不断深入，越来越多的新型血液标志物正在逐渐被发掘并证实与房颤复发相关。Tan等认为心室纤维化生物标志物——可溶性致癌抑制因子2（soluble suppression of tumorigenicity 2，SST2）可作为持续性房颤患者预测消融术后复发的标志物，ROC 曲线分析显示血浆SST2≥39.25ng/ml 对于预测1 年内单次消融后复发的意义最大［曲线下面积＝0.748，敏感度74%，特异性77%］。范佳丽等研究证明血清SST2 浓度是影响房颤复发的独立危险因素（=1.014，95%：0.986～1.035，=0.035）。临床上CA125 作为肿瘤指标之一，近年来研究提示CA125 不仅与新发房颤有关，而且是房颤消融术后复发的独立预测因素（=1.003，95%：1.000～1.005，=0.019）。Nakanishi等在一项纳入125 例房颤消融病例的研究中，证实高敏肌钙蛋白T（high-sensitive cardiac troponin T，HS-TnT）对于房颤消融术后复发的预测独立于传统危险因素，且在持续性房颤或阵发性房颤的种类中无明显区别。Lopez等研究显示，脂肪细胞生物标志物——脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4，FABP4）与左心房脂肪组织（left atrial adipose tissue，LAAT）体积相关联，无论心房或外周FABP4 均是持续性房颤消融复发的有效预测指标。

2.2 心房相关指标

房颤在炎症、纤维化和损伤修复等多种因素作用下可导致心房结构重构，这种心房解剖的变化会导致电生理特性及电传导路径的改变，在解剖重构及电生理改变的双重因素下易导致房颤消融术术中的失败或者术后复发，心房相关指标与房颤消融术后复发的关联引发了人们的关注。Berruezo等在一项纳入148 例房颤消融患者的多中心研究认为，较大的左心房前后直径与术后房颤复发相关（=1.11，95%：1.05～1.18，=0.001），多因素Cox 比例风险回归分析显示左心房前后直径是房颤术后复发的独立预测因素（=1.1，95%：1.05～1.19，<0.001）。Ueberham等研究显示，在多变量分析中左心房直径是房颤消融术后复发的预测因素（=1.111，95%：1.040～1.187，=0.002）。Njoku等进行了一项基于11 项报告的左心房体积研究（共1559 例患者），Meta 分析显示房颤射频消融术后复发患者比未复发患者平均左心房体积更高（=0.801，95%：0.387～1.216）。一项DECAAF研究证明延迟增强磁共振显示心房组织纤维化与房颤消融术后复发独立相关。Baek等认为通过心脏磁共振成像的晚期钆增强（late gadolinium enhancement，LGE）和心房组织纤维化具有相关性，对前者进行分析，LGE≥25%与消融术后房颤复发显著相关（=1.726，95%：0.330～2.239，<0.001）。Masuda等报道对147 例阵发性房颤患者术后平均随访22 个月，22 例患者行肺静脉隔离后检测到左房低电压区，初次消融术后低压区患者的房颤复发率高于非低消融区患者[9（41%）.15（12%），=0.001]，多次消融术后低电压区患者的房颤复发率明显高于非低的患者[8（36%）.8（6%），<0.001]，提示低压区域的存在与房颤复发独立相关（=5.89，95%：2.16～16.0，=0.001）。陶依娆等对1832例房颤消融患者行Meta 分析，结果显示左心房低电压区可增加房颤患者消融术后的复发风险（=2.13，95%：1.59～2.86）。Wong等认为心外膜脂肪可促进心房纤维化，分泌炎症因子介导炎症反应，通过多种病理生理机制参与心房重构过程，并与房颤的发生发展密切相关。El Mahdiui等在一项纳入460 例患者的研究中，有168 例（37%）患者行消融术后出现房颤复发，以CT 计算的左心房后部脂肪组织衰减平均值-96.4HU 进行分组，无论是单因素或多因素分析，均提示较高的左心房后部脂肪组织衰减是房颤导管消融术后复发的一个有效预测指标。Kaufmann等运用CT 对50 例行肺静脉隔离术患者计算左心室射血分数和左心耳射血分数，认为二者有助于预测房颤术后复发，且该功能独立于不同类型房颤。袁迎芳等对83 例房颤患者术前行CT 测量左心耳解剖结构，27 例患者出现复发，多因素Cox 比例风险回归分析显示左心耳体积增大是房颤消融术后复发的独立预测因素（=1.160，95%：1.095～1.229，<0.001）。

2.3 基因

考虑不同人群房颤术后复发的差异性及不确定性，研究人员也试图从基因上探讨房颤的发生、发展以及术后复发。Gudbjartsson等通过一项全基因组关联研究指出4q25 染色体上2 个单核苷酸多态性（rs2200733 和rs10033464）易导致房颤。Husser等对195 例药物顽固性房颤患者进行前述2 个单核苷酸多态性研究，将消融术后分为早期复发（前7d 内）和晚期复发（3～6 个月），有37%的患者出现前者，21%的患者出现后者，Logistic 回归分析显示任何变异等位基因的存在均加了复发风险，多变量分析显示相比于野生型，二者变异均能独立预测复发风险，分别为早期复发（=1.994，95%：1.036～3.837，=0.039）和晚期复发（=4.182，95%：1.318～12.664，=0.011）。Chen等对我国汉族4q25 染色体上rs2200733 多态性进行研究报道，在多因素Cox 回归分析中，rs2200733 是房颤消融术后复发的独立预测因素（=0.532，=0.022），在TT、CT、CC 三个基因型中，等位基因T 增加了房颤术后复发的风险。除了经典的4q25 染色体外，其他基因的变异也会通过分子机制的改变介导不同的物质参与房颤的复发，因此扩大新型房颤基因研究也正逐步开展。Wu等对我国汉族502 例房颤消融患者术后随访12 个月，测定患者位于编码电压门控钠通道基因—SCN10A 上 rs6795970 的多态性，数据显示rs6795970 的G 等位基因增加了导管消融术后房颤的复发率，多变量分析显示在加性模型中rs6795970 基因型是消融术后复发的独立预测因素（=0.36，95%：0.22～0.60，<0.001）。Ueberham等对血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）插入/删除多态性进行研究，通过基因分型将其分为DD、II 和ID 三种基因型，多因素分析显示ACE DD 基因型是房颤术后复发的预测因子（=2.251，95%：1.056～4.798，=0.036）。Amioka等对Ca调节蛋白—富组氨酸钙结合蛋白（histidinerich calcium-binding protein，HRC）行多因素分析显示，HRC 单核苷酸多态性rs3745297（T>G，Ser96Ala）是阵发性房颤消融术后复发的独立预测因素（=2.66，95%：1.32～5.00，=0.007）。

3 小结和展望

本文并未探讨房颤合并疾病、年龄、持续时间等病史指标，以上探讨预测指标皆为需要辅助检查测定，对其按临床需求可进行组合检测，指导治疗方案的制定。多种预测指标之间并非独立存在而是相互关联、相互影响，血液指标可提示纤维化，心房相关指标也可提示炎症，同一作用物可用不同方法检测，基因也试图从房颤的根源本质上探讨。需特别注意，上述指标在所有研究中并非均作为阳性结果存在，某种指标在一个研究中被证明是房颤术后复发的独立危险因素，在另一个研究的结果则可能是二者无关联性，因此可完善相关研究，将其进行重要性分级评分，将临床易于检测指标进行组合评分可对房颤消融术后复发进行危险分级，高危患者可术中调整术式、术后增加复查次数和针对性预防。除此之外，减少或增加相应生物标志物、改善心房结构、改善炎症反应、基因修饰、靶向治疗等多种治疗手段可作为提高房颤消融成功率及预防术后复发的辅助治疗。