原发性高血压患者血清可溶性ST2及N末端B型利钠肽水平与左心室肥厚的关系

牛明慧，何飞

(郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450052)

原发性高血压(essential hypertension，EH)是多种心脑血管疾病的病因及危险因素，影响着心、脑、肾等多个器官结构及功能，是心脑血管死亡的主要原因之一。收缩压(systolic blood pressure，SBP)每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压(diastolic blood pressure，DBP)每升高10 mmHg，心、脑血管病发生的风险就倍增[1]。心脏和血管是高血压主要损害的靶器官，长期高血压可引起左室心肌肥厚和扩张，诱发血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化斑块形成，导致靶器官缺血，最终可引起心力衰竭或主动脉夹层等危急并发症。

左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是EH的常见并发症，是由于长期高血压引起了心肌细胞肥大及心肌纤维化。作为心血管事件的独立危险因素，LVH已被列为高血压防治指南中靶器官损害的重要评价指标[1-2]。生长刺激表达基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，ST2)属于白介素-1受体家族，主要有2种亚型：跨膜型ST2及可溶性ST2(soluble ST2，sST2)，在心脏和主动脉中的血管内皮细胞及平滑肌细胞中均有表达。跨膜型ST2是白介素-33(interleukin 33，IL-33)的受体，IL-33是一种白介素-1样细胞因子，由心脏成纤维细胞在细胞损伤情况下分泌。IL-33与跨膜型ST2结合可减少心肌纤维化、心肌细胞肥大和凋亡，起到保护心脏的作用。但是在有心脏疾病的情况下sST2水平可升高，并且sST2作为一种诱骗受体与跨膜型ST2竞争性结合IL-33，从而阻断IL-33/ST2途径的心脏保护作用[3]。

N末端B型利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)是在心室壁张力增加的情况下，由心室肌细胞分泌的利钠肽前体经蛋白酶分解后产生的肽段，是反映左心收缩功能受损及心室容量负荷过重的重要指标[4]。有研究显示血清NT-proBNP水平可以作为高血压患者治疗后LVH是否逆转的指标[5]。

目前，关于sST2及NT-proBNP的研究多在冠心病、心力衰竭及心血管疾病预后等方面[6-8]，两者是否参与EH患者左室病理性重构的相关研究报道较少。本研究拟通过探讨EH患者血清sST2及NT-proBNP水平与LVH关系，为EH LVH的诊断提供新的临床预测指标。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取2020年4月至2021年6月在郑州大学第一附属医院住院的EH患者，其中男133例，女95例，选取同期健康体检者107例作为对照组。EH组根据是否合并LVH进一步分为LVH组(76例)和非LVH组(152例)。LVH的诊断参照《2018年中国高血压防治指南》及《高血压合并左心室肥厚诊治专家共识》的诊断标准[2]，即LVH诊断标准为：左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)>115 g·m-2(男性)及LVMI>95 g·m-2(女性)。(1)入选标准：①EH诊断符合《2018年中国高血压防治指南》诊断标准；②年龄为20～85岁。(2)排除标准：①继发性高血压；②急性冠脉综合征；③急慢性心力衰竭；④心肌炎；⑤自身免疫性疾病；⑥恶性肿瘤；⑦合并急慢性感染；⑧合并严重肝、肾功能不全。

1.2 临床资料收集

1.2.1基本资料 详细收集患者基本资料如年龄、性别、血压水平、高血压病程及用药史，肝功能、肾功能、血脂、NT-proBNP水平等。

1.2.2血清sST2水平的检测 所有入选患者均于入院后第2天清晨抽取空腹静脉血3～5 mL置于肝素锂管中，然后以3 000 r·min-1离心10 min，提取上层血清标本，及时送至郑州大学第一附属医院心内实验室用ELISA法测定sST2水平。

1.2.3超声心动图检查 由郑州大学第一附属医院心脏彩超室经验丰富的同一名超声医生测量完成，测量指标如下：左心房内径(left atrial diameter，LAD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVDd)、室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，计算体质量指数(body mass index，BMI)、左心室质量(left ventricular mass，LVM)及LVMI。计算公式如下：

S1= 0.005 7L+0.012 1m+0.088 2；

S2= 0.007 3L+0.012 7m-0.210 6；

mLVM= 0.8×1.04×[(LIVST+LPWT+LLVDd)3-

LLVDd3]+0.6；

I=mLVM/S。

S1为男性体表面积(m2)，S2为女性体表面积(m2)，L为身高(cm)，m为体质量(kg2)，mLVM为左心室质量(g)，LIVST为室间隔厚度(mm)，LPWT为室后壁厚度(mm)，LLVDd为左心室舒张末期内径(mm)，I为左心室质量指数。

2 结果

2.1 临床基线资料的比较对照组、LVH组及非LVH组患者在性别、年龄、ALT、AST、LDL、HDL方面差异无统计学意义(P>0.05)。LVH组及非LVH组患者在高血压病程、用药情况、BMI、左房内径、左室内径方面差异无统计学意义(P>0.05)。LVH组肌酐水平高于对照组，(P<0.05)，LVH组与非LVH组、非LVH组与对照组肌酐水平差异无统计学意义(P>0.05)；LVH组及非LVH组在BMI、收缩压、舒张压、左房内径、左室内径、LVMI方面均高于对照组(P<0.05)，LVH组收缩压、舒张压、LVMI、sST2、NT-proBNP水平高于非LVH组及对照组(P<0.05)。见表1。

表1 各组入院基线资料比较

2.2 sST2、NT-proBNP与LVMI相关性分析相关性分析显示，EH组中sST2与LVMI为正相关(Pearson相关性分析，r=0.361，P<0.05)，NT-proBNP与LVMI呈正相关(Spearman秩相关分析，r=0.195，P<0.05)。

2.3 sST2和NT-proBNP预测EH患者发生LVH的ROC曲线用ROC曲线及曲线下面积(area under the curve，AUC)对血浆sST2及NT-proBNP诊断LVH患者的效能进行评价，其中sST2预测EH患者发生LVH的诊断临界值为17.6 ng·L-1，ROC曲线下最大面积为0.731，95% CI为0.665～0.797(P<0.05)；NT-proBNP预测EH患者发生LVH的诊断临界值为197.1 pg·L-1，ROC曲线下最大面积为0.618，95% CI为0.542～0.694(P<0.05)，sST2对LVH的诊断效能优于NT-proBNP。见图1。

图1 sST2、NT-proBNP的ROC曲线

2.4 EH患者发生LVH相关危险因素的logistic回归分析将单变量分析中筛选出差异有统计学意义的变量收缩压、舒张压、sST2(二分类变量，sST2≥17.6 ng·L-1赋值为1 ，sST2<17.6 ng·L-1赋值为0)、NT-proBNP(二分类变量，NT-proBNP≥197.1 pg·L-1赋值为1，NT-proBNP<197.1 pg·L-1赋值为0)作为自变量，以EH患者有无合并LVH作为因变量，建立二元logistic回归模型，结果显示sST2≥17.6 ng·L-1、NT-proBNP≥197.1 pg·L-1是EH患者发生LVH的独立危险因素。见表2。

表2 logistic回归分析HP患者发生LVH的危险因素

3 讨论

LVH是心肌细胞肥大、细胞外胶原基质沉积增多引起心室壁增厚的心肌病变现象。高血压患者中约有30%合并LVH，发生率与血压水平呈正相关[9]。高血压与LVH均是心脑血管疾病如冠心病、心力衰竭、脑梗死等的独立危险因素[7-10]。有研究显示，高血压合并LVH发生各类心律失常的风险增加3倍[11]，冠状动脉缺血及心源性猝死的风险均显著增加[12-13]。目前，诊断LVH的方法主要包括心电图、超声心动图及心脏核磁共振成像，其中心电图诊断LVH的敏感性低，易受其他因素如肥胖、慢性阻塞性肺疾病等疾病影响，超声心动图的检查准确度与操作者的经验有关，心脏核磁共振成像检查成本较高，故在临床上寻找简单可行能够预测、诊断LVH的指标具有重要临床意义。

ST2作为IL-1受体家族成员，在心肌缺血及机械牵张力作用下表达上调，通过IL-33/ST2信号通路发挥抗心肌细胞肥大及心肌纤维化等抑制心肌重构作用[14-15]。sST2则作为诱骗受体存在，可阻断IL-33/ST2系统信号传导，由此认为sST2与左室心肌重构有关。有动物研究显示，IL-33可以拮抗血管紧张素Ⅱ和去氧肾上腺素诱导的心肌细胞肥大，而sST2可以阻断该作用；在横向主动脉缩窄引起左室肥厚的小鼠模型中，ST2-/-的小鼠发生左心室肥厚、心肌纤维化的概率较野生型更多，存活率更低[16]。邢瑞星等[17]发现，合并心肌肥厚的大鼠经螺内酯干预后，其心肌细胞直径、心肌组织中sST2蛋白、ST2 mRNA表达均低于对照组，提示螺内酯可能通过下调IL-33/ST2通路中sST2的表达，抑制心肌肥厚。本研究发现EH合并LVH组患者血清sST2水平高于非LVH组，ROC曲线分析结果提示sST2对EH患者是否发生LVH有较好的预测价值。Ojji等[18]的研究也发现，sST2可能作为EH患者合并向心性肥厚的鉴别指标。在logistic回归分析中发现，sST2对预测LVH贡献最大，其次是NT-proBNP，提示sST2可能是LVH的一个重要危险因素，这与国内杨树涵等[19]及王正辉[20]的研究结果一致。

NT-proBNP是由BNP前体经蛋白酶分解后产生的无活性肽段，当室壁压力负荷增加时其水平明显升高，临床上多用于心力衰竭的鉴别诊断。国内外多个研究探讨了NT-proBNP与EH患者发生LVH的关系，但结果存在争议。张娜等[21]研究了180例EH患者，发现LVH组的NT-proBNP显著高于非LVH组及对照组，且LVH组患者血清NT-proBNP水平与LVMI呈正相关。Nishikimi等[22]的研究表明EH患者血清BNP水平在应用降压药物治疗后明显降低，提示其可能作为治疗后LVH是否逆转的指标。Olsen等[23]对945名高血压患者随访55个月后发现，与传统的心血管病危险因素相比，NT-proBNP可显著提高高血压合并LVH患者发生心血管事件的风险预测能力。但Ojji等[18]研究了133例高血压患者后，未发现NT-proBNP水平与LVH相关。本研究显示LVH组NT-proBNP水平高于非LVH组，将差异有统计学意义的多个变量纳入logistic回归分析后，NT-proBNP是EH患者发生LVH的预测指标，这可能与LVH患者心肌细胞外基质过多、心肌间质纤维化、心肌僵硬度增加引起早期舒张功能不全，导致NT-proBNP的释放增加有关，在临床工作中，通过检测 NT-proBNP有助于识别发生左室肥厚的EH患者，及时干预左室重构，改善患者病情。

综上所述，EH患者血清sST2及NT-proBNP水平与EH患者发生LVH相关，可能成为预测EH患者发生LVH的重要临床预测指标。但本研究是单中心回顾性研究，样本量较小，因此仍然需要将来进一步扩大样本量进行验证。