鞘内药物输注系统储药盒中氢吗啡酮浓度稳定性与临床意义

史学莲 高银粉 宋姗姗 梁 平 温丽丽 刘小立 张书颖△

（河北医科大学第四医院 1 疼痛科；2 药剂科，石家庄 050011）

氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物，属于μ-选择性阿片受体激动剂，已广泛用于顽固性癌痛的治疗。《难治性癌痛专家共识（2017 版）》将氢吗啡酮和吗啡均作为鞘内药物输注系统的一线推荐用药[1,2]。氢吗啡酮可安全有效地用于鞘内药物输注系统治疗难治性癌痛，并可能成为吗啡耐受或出现严重不良反应时良好的替代药物[3]。氢吗啡酮口服给药是吗啡等效剂量的5～7倍，鞘内氢吗啡酮与吗啡等效转换系数为1:5[4,5]。近年来，鞘内药物输注系统在国内癌痛治疗方面应用越来越广泛[3,6～8]，临床上应用鞘内药物输注系统镇痛时，通常应用盐酸吗啡注射液配以盐酸布比卡因注射液，应用0.9%氯化钠注射液配置成150 ml 溶液应用15 天左右（吗啡剂量多在10～20 mg）。本研究统计我院2020 年1 月至2022 年2 月期间139例应用鞘内药物输注系统情况，发现94%病人应用吗啡剂量在40 mg 以下，如吗啡剂量超过40 mg 或增量吗啡镇痛效果仍欠佳时，建议更换为氢吗啡酮。

临床上，鞘内药物输注系统中的储药装置（“泵盒”）配置后多应用10～15 天，“泵盒”常置于室温（25℃）下，当“泵盒”被贴身携带或对于活动受限的病人，尤其是冬天，可能将“泵盒”置于被子中，那么，在 25℃和37℃（随身携带）条件下，氢吗啡酮的浓度是否会有变化？不同温度条件下浓度下降的趋势是否会有不同？每隔半月更换一次药物浓度是否可以满足镇痛？前期研究发现[9]临床应用吗啡以 “泵盒”为容器持续镇痛时，应用时间可达15 日，在37 ℃放置时稳定性更好。因此，本研究进一步研究氢吗啡酮在不同温度下储存在“泵盒”中15 天的浓度变化情况，为临床治疗提供依据和参考。

方 法

1.材料

盐酸氢吗啡酮原料药（宜昌人福药业有限责任公司，批号：QM141201），盐酸氢吗啡酮注射液（宜昌人福药业有限责任公司，规格：2 mg:2 ml，批号：1150601），0.9%氯化钠注射液（中国大冢制药有限公司，规格：500 ml:4.5 g，批号：5L84G4），无线镇痛泵系统一次性专用储液药盒为 PVC 材质（江苏人先医疗科技有限公司，药盒型号：REHN11-156，产品批号：14061101），Waters 高效液相色谱仪：515 型泵，Waters 2487 型紫外检测器（美国Waters公司），E-201-C 型PH 复合电极（上海仪电科学仪器股份有限公司），TC-100 型恒温箱（天津市金洲科学仪器有限公司），AB104-S 型电子天平（瑞士梅特勒-托利多）。甲醇、乙腈为色谱纯（赛默飞世尔科技有限公司），醋酸、庚烷磺酸钠为分析纯，蒸馏水自制。

2.色谱条件

色谱柱：Diamonsil C18 柱 (200 mm×4.6 mm,5 µm)；流动相：5 mmol·L-1的庚烷磺酸钠水溶液:甲醇:醋酸 = 59:49:1 (V:V:V)；流速：0.8 ml/min；柱温：30℃；检测波长：281 nm；进样量：20 µl。

3.试验方法

按氢吗啡酮总量 = 吗啡剂量/5 换算出氢吗啡酮注射液剂量（按照吗啡40 mg 时，换算为氢吗啡酮为8 mg，临床应用时需配至150 ml，氢吗啡酮浓度为0.05 mg/ml）。实验中，于“泵盒”中加入0.9%氯化钠注射液38 ml、盐酸氢吗啡酮注射液2 mg(2 ml)，配成氢吗啡酮终浓度为0.05 mg/ml。所得混合溶液分别储存于恒温箱中，保持25 ℃、37 ℃两种恒温条件，并分别于第0、1、3、5、7、9、11、13、15 天取样。

4.观察指标

每次取样平行操作3 次取平均值，以高效液相色谱法 (high performance liquid chromatography, HPLC)测定盐酸氢吗啡酮浓度，同时观察盐酸氢吗啡酮注射液的外观变化。

5. 统计学分析

应用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(±SD)表示，采用完全随机设计两样本比较的t检验进行分析，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

储存于“泵盒”中的盐酸氢吗啡酮混合溶液在两种恒定温度(25℃、37℃)下，随时间的变化其外观透明澄清无明显变化。两种药物在不同温度下的浓度变化情况见表1。两种不同温度下，第0、1、3、5、7、9、11 天测定的盐酸氢吗啡酮混合溶液差别无统计学差异(P＞ 0.05)；第13、15 天时，盐酸氢吗啡酮混合溶液的差别均存在统计学差异(t= -20.095,P＜ 0.05；t= -3.136,P＜ 0.05)。为了更直观地观察不同药物浓度的变化情况，本研究采用不同天数保留初始浓度百分数的方式进行比较。

表1 “泵盒”中不同温度、不同天数的盐酸氢吗啡酮浓度(±SD)

表1 “泵盒”中不同温度、不同天数的盐酸氢吗啡酮浓度(±SD)

时间（天） 25℃ (μg/ml) 37℃ (μg/ml) t P初始浓度 (d0) 51.26±0.92 50.73±0.69 0.805 0.466第1 天 (d1) 49.73±1.10 49.60±0.96 0.155 0.884第3 天 (d3) 49.69±1.13 49.42±0.75 0.344 0.748第5 天 (d5) 50.65±0.28 50.21±0.47 1.390 0.237第7 天 (d7) 49.98±1.71 49.83±1.16 0.133 0.901第9 天 (d9) 47.70±1.11 49.27±0.70 -2.078 0.106第11 天 (d11) 47.55±2.05 48.77±0.57 -0.992 0.377第13 天 (d13) 47.98±0.16 50.18±0.10 -20.095 0.000第15 天 (d15) 48.22±0.74 49.98±0.63 -3.136 0.035

高效液相色谱法检测结果显示，储存于“泵盒”中的盐酸氢吗啡酮混合溶液分别放置在25℃、37℃恒温条件下时，盐酸氢吗啡酮的浓度在1、3、5、7天的浓度均保留初始浓度的95%以上（见图1）。

图1 不同温度(25℃、37℃)，不同天数储存于“泵盒”中的盐酸氢吗啡酮注射液占初始浓度的百分数不同温度下，盐酸氢吗啡酮的浓度在1、3、5、7天的浓度均保留初始浓度的95%以上。

25℃条件下，盐酸氢吗啡酮浓度自第9 天开始呈下降趋势（保留初始浓度的 93.05%），但在 11、13、15 天盐酸氢吗啡酮浓度均可以保留初始浓度的 92% 以上（分别为 92.76%；93.60% 和94.05%）。

37℃条件下，盐酸氢吗啡酮浓度自初始直到第15 天时浓度均相对稳定，第15 天时盐酸氢吗啡酮浓度可保留初始浓度的98%以上。

讨 论

晚期癌症病人通常寿命有限，疼痛控制显得尤为重要。选择合适的药物和给药方法对于疼痛的控制非常重要。尽管吗啡是病人自控镇痛治疗癌症疼痛的常用药物，但它有其局限性[10]。为进一步改善病人疼痛，氢吗啡酮等其他镇痛剂可单独应用或与阿片类药物联合使用[4,10,11]。在欧洲姑息治疗协会(European Association for Palliative Care, EAPC) 关于在癌症疼痛管理中使用阿片类药物的建议中，氢吗啡酮被认为是吗啡的有效替代品[12]； 氢吗啡酮已被广泛用于治疗吗啡耐药的癌症相关性疼痛[3,7,13]，同时张宇等[3]亦认为，在难治性癌痛病人中，氢吗啡酮鞘内镇痛治疗的有效性与吗啡相当，恶心、呕吐等消化道不良反应较吗啡低，当出现吗啡增加剂量而镇痛效果不佳时，氢吗啡酮药物轮换可缓解疼痛的程度。

我们的前期研究表明[14]，与吗啡相比，以注射器作为容器时，25℃、37℃条件下盐酸氢吗啡酮的药物浓度稳定性较好，可达10 天以上，这些研究提供了关于氢吗啡酮在 37℃条件下的体外稳定性的证据。临床上装有氢吗啡酮的容器通常放置在室温下，并且通常每隔半月更换一次鞘内药物输注系统中的储药装置（“泵盒”），为进一步证实氢吗啡酮在25℃和37℃ 两个温度下的稳定性，进行了本研究，也为下一步临床试验提供基础。

本研究结果显示，“泵盒”中的氢吗啡酮在不同温度下1、3、5、7、9、11、13、15 天相对稳定，第15 天时，37℃、25℃条件下氢吗啡酮浓度分别保留初始浓度的98.51%和94.05%，可以保证临床应用的可靠性。临床上，有些病人会将“泵盒”放在衣服里面，或者有些病人为了方便起居而随身携带“泵盒”，或者有些癌症晚期卧床的病人会将“泵盒”随身放置以防脱落。本研究结果显示，在这些情况下，对氢吗啡酮的浓度基本没有影响，而且可能还有利于氢吗啡酮的临床应用。“泵盒”中氢吗啡酮浓度的降低可能是降解，也可能是贴壁附着，这需要进一步研究证实。

综上所述，鞘内药物输注系统中的储药装置（“泵盒”）中氢吗啡酮在25℃和 37℃的条件下储存15 天，药物浓度仍然维持在初始浓度的94%以上。鞘内输注系统中应用氢吗啡酮治疗癌痛，每隔半月更换1 次泵盒，药物浓度稳定，不会影响镇痛效果。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。