氢吗啡酮与吗啡滴定患者自控静脉镇痛治疗癌痛的效果比较

杨淑萍，王华，李宝英，李思瑶，王旭丹

（中国医科大学附属第一医院 1.疼痛科；2.介入科，沈阳 110001）

癌痛是各种癌症患者的常见和突出症状，疼痛程度剧烈，严重影响患者的日常生活和精神状态，降低患者的生存期和生存质量。吗啡作为最经典的阿片类药物，常被用于癌痛治疗中的快速滴定和维持治疗，是其他阿片类药物的对照标准［1］。氢吗啡酮是一种半合成的强阿片类药物，其剂型多样，包括各种速释和缓释口服制剂，并可通过静脉、皮下、硬膜外、鞘内等多种途径给药，其药效学和药代动力学已被充分阐明［2］。在药效学方面，氢吗啡酮口服给药的镇痛作用是吗啡的5倍，静脉给药的镇痛作用是吗啡的8.5倍，鞘内给药的镇痛效果是吗啡的2.5～5倍。在药代动力学方面，氢吗啡酮静脉给药后约5 min起效，约20 min后血药浓度达峰值。与吗啡相比，氢吗啡酮的药代动力学更稳定，通过血脑屏障的清除半衰期更短，停药后血药浓度迅速降低，因此发生呼吸抑制、过度镇静、意识障碍等严重不良反应的可能较小。

近年来，各种剂型的氢吗啡酮被广泛用于治疗各种急性疼痛、慢性癌痛和一些慢性非恶性疼痛，已被证明具有良好的临床效果和安全性。在癌痛治疗领域，氢吗啡酮能否发挥与吗啡等效甚至更优的临床效果，能否满足吗啡耐受患者的镇痛需求，是当前临床治疗的焦点。本研究分析、比较了氢吗啡酮和吗啡滴定患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）在严重癌痛患者中的有效性和安全性，从而为氢吗啡酮用于静脉和鞘内药物输注系统提供支持证据，并为临床癌痛治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象和分组

选取2021年1月至2022年1月于我院疼痛科就诊的癌痛患者60例，其中男31例，女29例；平均年龄（65.53±9.33）岁；包括肺癌35例，乳腺癌16例，胰腺癌4例，胃癌3例，结肠癌2例。本研究获得我院伦理委员会批准，所有患者在接受治疗前均签署知情同意书。

将60例癌痛患者随机分为氢吗啡酮组和吗啡组，每组30例。氢吗啡酮组患者接受氢吗啡酮滴定PCIA，其中男17例，女13例；平均年龄（67.10±9.35）岁；包括肺癌14例，乳腺癌9例，胰腺癌3例，胃癌2例，结肠癌2例。吗啡组患者接受吗啡滴定PCIA，其中男14例，女16例；平均年龄（63.97±9.20）岁；包括肺癌21例，乳腺癌7例，胰腺癌1例，胃癌1例。

纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）无相关药物过敏或其他阿片类药物禁忌证；（3）疼痛为肿瘤原发，既往无其他急、慢性疼痛病史；（4）既往规律口服阿片类药物但疼痛缓解不佳，即疼痛数字分级评分法（numeric rating scale，NRS）评分≥4。排除标准：（1）并发严重的心肝肾功能不全、严重感染等其他严重系统性疾病；（2）存在精神疾病和智力障碍无法完成自我评估问卷、不能配合随访者；（3）各种原因导致的临床资料不完整者；（4）拒绝参加本研究者。

1.2 治疗方法

1.2.1 药物剂量计算：根据阿片类药物剂量换算等式，口服吗啡60 mg=口服羟考酮40 mg=芬太尼透皮贴4.2 mg=静脉吗啡20 mg=静脉氢吗啡酮3 mg，将患者入组前正在使用的阿片类药物转化为等效剂量的静脉吗啡或氢吗啡酮（N0）。评估患者的疼痛程度，根据患者滴定前的NRS评分确定增加药量（N1）：轻度疼痛（NRS评分1～3）增量25%，中度疼痛（NRS评分4～6）增量50%，重度疼痛和剧痛（NRS评分7～10）增量75%～100%。

1.2.2 患者自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA）泵参数设定：持续量（mg/h）=（N0+N1）/24，PCA量（mg/次）=1～1.5倍的持续量，锁定时间15 min。

1.2.3 滴定方案：患者入组后停止正在使用的阿片类药物，使用电子PCA泵进行静脉滴定。根据已计算好的药物剂量和PCA泵参数开始滴定，患者若自觉疼痛，可自行按压“PCA键”，每15 min记录1次NRS评分，直至滴定成功，即连续2次评估NRS评分≤3。记录从开始滴定至滴定成功的时间间隔，即成功滴定时间。若24 h内NRS评分再次增加至7～10，则重新开始滴定，直至再次滴定成功。计算24 h内患者的用药总量。在滴定和观察期间，患者和负责评估的医护人员均不知晓分组情况，并安排医护人员监测和评估患者的病情和生命体征，以避免出现病情变化或发生严重的药物不良反应等不良事件。

1.3 观察指标

1.3.1 NRS评分：分别记录滴定前和滴定后2组患者的NRS评分。

1.3.2 药物日剂量：分别记录滴定前和滴定后患者的阿片类药物日剂量，转换为等效剂量的静脉吗啡量。

1.3.3 匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）：分别记录滴定前和滴定后2组患者的PSQI。

1.3.4 成功滴定时间：从开始滴定到连续2次评估NRS评分≤3所需的时间。

1.3.5 不良反应：记录阿片类药物相关的不良反应的发生情况，如恶心呕吐、便秘、皮肤瘙痒、呼吸抑制、头晕头痛、排尿困难等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 滴定前后NRS评分、药物日剂量、PSQI的比较

滴定前，氢吗啡酮组与吗啡组比较，NRS评分、药物日剂量、PSQI均无统计学差异（均P＞ 0.05），2组具有可比性。氢吗啡酮组和吗啡组中，滴定后与滴定前比较，NRS评分均明显降低、药物日剂量均明显增加、PSQI均明显降低（均P＜ 0.05）。滴定后，氢吗啡酮组与吗啡组比较，NRS评分、药物日剂量、PSQI亦无统计学差异（均P＞ 0.05）。见表1。

表1 滴定前后2组各项观察指标的比较

2.2 2组成功滴定时间的比较

氢吗啡酮组和吗啡组的成功滴定时间分别为（70.00±19.83）min和（81.00±19.54）min，氢吗啡酮组明显小于吗啡组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

2.3 不良反应

氢吗啡酮组与吗啡组中，各种不良反应的发生率均较低，证明了2种滴定方法的安全性。见表2。

表2 2组不良反应发生情况的比较［n （%）］

3 讨论

癌痛患者长期经受剧烈疼痛，普通止痛药物治疗效果差。口服阿片类药物是最常用的治疗方法［3］，但肝脏的首过效应降低了药物的生物利用度，口服阿片类药物常难以满足晚期顽固性癌痛患者的镇痛需求，患者难以耐受大剂量用药伴随的不良反应。与口服给药相比，静脉和鞘内给药能够显著增加药物的生物利用度、减少药物用量、缩短疼痛持续时间、维持稳定的血药浓度，从而获得更好的治疗效果和患者满意度［4］。滴定是一种逐渐调整药物剂量以达到使用最小的剂量获得满意镇痛效果的方法，阿片类药物滴定已被推荐用于癌痛管理［5］。相比于口服给药，PCIA滴定能按需调整给药剂量，迅速响应患者的镇痛需求，实现快速、安全、有效、个体化的癌痛管理［6］。

氢吗啡酮起效快、半衰期短，在术中麻醉镇痛和急性疼痛治疗中均有较好疗效。系统综述［7］提示，氢吗啡酮和吗啡治疗癌痛的效果相当，不良反应发生率相似，与本研究结果一致。本研究中，氢吗啡酮组和吗啡组患者的NRS评分、阿片类药物日剂量、PSQI均无统计学差异，证明在癌痛治疗中，氢吗啡酮在快速滴定和疼痛控制方面不劣于吗啡。由于氢吗啡酮具有起效快、半衰期短、药物累积效应轻微的药代动力学特点，可能比吗啡更适合快速滴定。本研究中，氢吗啡酮组的成功滴定时间明显小于吗啡组（P＜ 0.05），说明与吗啡相比，氢吗啡酮静脉给药起效更快，能够更早地达到稳定有效的镇痛效果，缩短患者的疼痛持续时间，迅速缓解患者痛苦。

一项回顾性研究［8］报道，53例患者使用吗啡后出现恶心呕吐、肌阵挛、认知障碍和持续性疼痛等不良反应，改用氢吗啡酮后患者的不良反应得到改善。研究［9］表明，持续静脉应用氢吗啡酮能够有效缓解吗啡治疗无效的晚期顽固性癌痛，且不增加不良反应的发生率。提示当患者难以忍受吗啡的不良反应或出现药物耐受时，可将氢吗啡酮作为有效的镇痛方案。

专家共识表明，鞘内药物输注阿片类药物是控制晚期顽固性癌痛的有效方法［10］。研究［11］表明，对于鞘内应用吗啡镇痛效果不佳的慢性非癌痛患者，改用氢吗啡酮后患者的疼痛明显缓解，不良反应减少。2020年发表的一项多中心、单盲、随机对照试验［12］比较了氢吗啡酮和吗啡鞘内给药治疗顽固性癌痛的效果，结果显示，氢吗啡酮的镇痛效果不劣于吗啡，对爆发痛的控制效果更好。研究证明，高剂量吗啡是导致导管尖端肉芽肿形成的原因之一［13］，而氢吗啡酮不引起肉芽肿形成［14］。氢吗啡酮的水溶性高，可以制备成高浓度溶液，这种高浓度、低容积、低输液量的药物溶液尤其适用于体内植入药物输注系统，可以减少注药次数，延长设备的使用寿命。因此，氢吗啡酮可能比吗啡更适用于鞘内镇痛，有望在鞘内给药途径取代吗啡，在癌痛管理中发挥重要作用。

综上所述，本研究通过比较氢吗啡酮和吗啡滴定PCIA治疗癌痛的有效性和安全性，发现氢吗啡酮的镇痛效果不劣于吗啡，且成功滴定时间短于吗啡，更适用于癌症镇痛的快速滴定。然而，本研究纳入的样本量较少，观察时间短，未能观察到2组患者滴定成功后的长期疗效。未来需开展多中心、大样本随机对照试验，进一步观察氢吗啡酮治疗癌痛的长期疗效，为氢吗啡酮在静脉和鞘内药物输注系统中的应用提供更高级别的支持证据。