甲磺酸仑伐替尼联合GEMOX方案化疗对肝内胆管癌的效果研究

吴文波 张波 武霞

目前，临床对于治疗肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)以手术切除为主，而大多患者确诊时已进展至晚期，无法手术切除，需采取综合治疗以延缓患者肿瘤进展[1]。吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX)方案是临床治疗ICC的常用化疗方案之一，其中吉西他滨可提前终止DNA复制；奥沙利铂为铂类药物，可阻断DNA复制、转录，进而抑制DNA合成，杀灭肿瘤[2]。GEMOX方案虽然能一定程度控制肿瘤生长，延长患者生存期，但由于晚期ICC患者肿瘤进展较快，且多伴有肝功能损伤，治疗效果并不理想[3]。因此在GEMOX化疗方案的基础上联合其他药物治疗，对提高ICC临床治疗效果、改善ICC患者预后尤为重要。甲磺酸仑伐替尼胶囊对肝癌、肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤具有较好的靶向治疗效果[4]。结合甲磺酸仑伐替尼的优点，考虑将其联合GEMOX化疗方案应用于晚期ICC患者的治疗中，可进一步提高疗效。鉴于此，本研究就甲磺酸仑伐替尼联合GEMOX方案化疗治疗ICC的效果做以下分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年5月至2021年5月临沂市肿瘤医院收治的126例ICC患者作为研究对象。患者家属签署知情同意书。依据随机数字表法分为观察组与对照组，每组63例。观察组男38例，女25例；年龄51～72岁，平均年龄(61.33±4.26)岁；肿瘤临床分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期40例。对照组男35例，女28例；年龄50～71岁，平均年龄(61.42±4.37)岁；肿瘤临床分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期36例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 (1)符合《内科学(第9版)》[5]中诊断标准；(2)患者均经内镜下胆总管壶腹部活检确诊，且肿瘤临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，不适合手术切除。

1.3 排除标准 (1)已接受过肿瘤相关治疗；(2)合并其他恶性肿瘤，或治疗过程中出现其他原发肿瘤；(3)白细胞计数<4.0×109/L；(4)Karnofsky评分[6]<70分；(5)存在严重感染或自身免疫性疾病；(6)对本研究所用药物过敏；(7)治疗、随访期间病死患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组：接受GEMOX方案化疗：静脉滴注吉西他滨(江苏豪森药业，规格：0.2 g/支)1 000 mg/m2，维持30 min滴完，第1天、第8天；静脉滴注奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份，规格：100 mg/支)130 mg/m2，维持2～6 h滴完，第1天；按吉西他滨、奥沙利铂顺序滴注；4周为1周期，连续治疗3周期。

1.4.2 观察组：在对照组基础上口服甲磺酸仑伐替尼胶囊(南京正大天晴制药，规格：4 mg/粒)；体重≥60 kg 者口服12 mg/次，1次/d；体重<60 kg者，口服8 mg/次，1次/d；试用期间若出现胃肠道反应、血压升高等不良反应，则采用降压、减少药量(降至8 mg/d或4 mg/d)等措施；连续治疗12周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效：治疗12周，参照RECIST指南[7]评估临床疗效：病灶完全消失，4周内复测证实，为完全缓解；病灶直径+横径减少>50%，4周内复测证实，为部分缓解；病灶直径乘积增加>25%或减少<50%，为稳定；不低于病灶单径增加>25%，为进展。总有效=完全缓解+部分缓解+稳定。

1.5.2 肿瘤标志物：治疗前、治疗12周，采集患者空腹静脉血5 ml，离心分离15 min，离心半径8 cm，转速4 000 r/min，使用免疫分析系统(贝克曼库尔特，型号：Unicel Dxl800)测定血清糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199水平。

1.5.3 肝功能指标：治疗前、治疗12周，采集患者空腹静脉血5 ml，使用生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗，型号：BS-280)测定患者总胆红素(total bilirubin，TBIL)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-Glutamyl transpeptidase，GGTP)水平。

1.5.4 不良反应：包括恶心呕吐(患者诉有恶心感，可见胃内容物经口呕出)、高血压(收缩压/舒张压≥140/90 mm Hg)、腹泻(排便次数、性状改变，排便量>200 g/d)、蛋白尿(尿常规检查尿蛋白阳性)、皮疹(局部皮肤红肿、热痛)等。

1.5.5 无进展生存期：观察患者治疗期间若出现腹痛、黄疸加重，或出现发热症状，即复查腹部磁共振、内镜逆行胰胆管造影等检查明确肿瘤进展情况，并以周作为单位，以肿瘤进展为终点事件，记录患者无进展生存期。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组临床总有效率为84.13%(53/63)，高于对照组的63.49%(40/63)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 n=63,例(%)

2.2 2组肿瘤标志物水平比较 治疗前2组肿瘤标志物水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周，2组CA125、CEA、CA199水平均低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组肝功能指标比较 治疗12周，2组TBIL、ALP、GGT水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组肿瘤标志物水平比较

2.4 2组不良反应 观察组高血压、蛋白尿发生率高于对照组(P<0.05)；其他不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组均未发生严重不良反应，予以降压(血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂)、止吐等对症治疗后缓解，并恢复至药物的推荐剂量。见表4。

表3 2组肝功能指标比较

表4 2组不良反应比较 n=63，例(%)

2.5 2组无进展生存期比较 观察组患者无进展生存时间为3～12周，平均12.00(12.00，12.00)周；对照组患者无进展生存时间为1～12周，平均12.00(8.00，12.00)周；观察组无进展生存时间长于对照组(U=2.521，P=0.012)。见图1。

图1 2组患者无进展生存期生存函数曲线

3 讨论

GEMOX方案是临床治疗晚期肿瘤的常用化疗方案，包括吉西他滨、奥沙利铂两种药物，前者发生磷酸化后对S期细胞产生细胞毒性作用；后者可直接作用于DNA，诱导DNA链间与链内交联，进而影响DNA合成，产生抗肿瘤活性、细胞毒性作用[8,9]。GEMOX方案通过静脉给药达到靶器官，发挥抗肿瘤的作用，并可杀灭全身各器官、组织中的游离癌细胞，进而缩小肿瘤体积，控制肿瘤生长[10]。但由于ICC病因多样化，特异性较高，部分患者仅使用GEMOX方案化疗效果并不理想。因此寻找有效的治疗方案提高ICC临床治疗效果，对改善患者预后具有重要意义。

甲磺酸仑伐替尼可作用血管内皮生长因子受体等，为多靶点抗肿瘤药物，已被证实为晚期肝细胞癌的一线治疗药物[11]。结合甲磺酸仑伐替尼的优点，考虑将其联合GEMOX化疗方案应用于晚期ICC患者中，可进一步提高临床疗效。CA125、CEA、CA199为常用肿瘤标志物，在诊断与评估ICC病情、预后中有重要价值[12]。本研究发现，甲磺酸仑伐替尼联合GEMOX方案可有效降低ICC患者肿瘤标志物水平，说明可有效控制肿瘤生长。甲磺酸仑伐替尼可与血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生成因子受体以V型结构结合，起到强效的抗血管形成作用，进而阻断了肿瘤的血流、营养供应，抑制肿瘤生成[13]。同时甲磺酸仑伐替尼还能通过增强自然杀伤细胞的细胞毒性及对肿瘤的浸润程度，进而上调肿瘤中细胞毒性因子表达，杀灭肿瘤细胞[14]。甲磺酸仑伐替尼与GEMOX化疗方案联合使用，从不同的作用机制发挥协同作用，增强了抗肿瘤效果，临床疗效显著。

ICC晚期患者因肿瘤浸润，易引起门静脉血流量减少，导致肝功能下降，影响患者预后[15]。肝功能指标中TBIL主要经肝脏代谢，并经毛细单管排泄，当发生ICC时其水平升高；ALP主要由肝脏排向胆外，当发生ICC时，肝细胞产生的ALP可经淋巴窦、肝窦进入循环中，引起血液中ALP升高；GGT在正常情况下主要来源于肝脏，在ICC患者体内由于胆汁排泄障碍可引起血清GGT水平升高[16]。因此本研究观察患者肝功能发现，甲磺酸仑伐替尼联合GEMOX方案化疗治疗ICC，可显著改善患者肝脏功能。考虑其原因为甲磺酸仑伐替尼通过其抗肿瘤作用，缩小了肿瘤病灶范围，同时降低了肿瘤病灶对周围组织的侵犯程度，缓解了患者因胆道梗阻引起的胆汁排泄障碍，改善了患者肝脏功能[17]。

此外，本研究发现甲磺酸仑伐替尼联合GEMOX方案化疗会增加患者高血压、尿蛋白的发生风险。但本研究中患者出现的不良反应程度均较轻，予以对症治疗后患者症状均有所改善，且可恢复至药物推荐剂量，未影响药物治疗效果。甲磺酸仑伐替尼的多靶点特性，也决定了药物不良反应的多样性，临床在使用过程中可联合血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、α/β受体阻滞剂等药物使用，在发挥降压作用的同时，也可对肾脏起到保护作用。本研究还发现，甲磺酸仑伐替尼联合GEMOX方案化疗可提高ICC患者临床治疗效果，进一步延长患者无进展生存期，在临床治疗ICC中优势更为突出。

甲磺酸仑伐替尼联合GEMOX方案化疗，可显著降低治疗ICC患者肿瘤标志物水平，改善肝功能，延长无进展生存期，疗效显著，且未发生严重不良反应。