抑郁障碍患者使用丙戊酸钠致Steven-Johnson综合征1例

李如蓝，夏 仲

(1.皖南医学院研究生院；2.芜湖市第四人民医院睡眠医学科，安徽 芜湖 241002)

Stevens-Johnson( Stevens-Johnson syndrome,SJS)综合征是一种由药物引起的严重的表皮及黏膜的不良反应，据一项美国的研究报道成人SJS的发病率为3.96～5.3/百万，儿科相对更高，6周死亡率在7.5%到23%之间[1]。丙戊酸钠是一种经典抗癫痫药(Antiepileptics drugs，ADEs)，作为心境稳定剂目前在精神科也广泛使用，精神病患者因使用丙戊酸钠致SJS目前国内报道较少，临床对该症状的认识相对不足，本文旨在引起精神科医生对丙戊酸钠致SJS的高度警惕，以期达到临床早期诊断和治疗的目的。

1 临床资料

龚某某，女，17岁。因“口唇破裂、外阴血疱伴痒痛2 d于2021年1月13日入院。患者2018年12月3日因“压抑、厌学等半年”就诊于精神专科医院，表现情绪低落，自信心不足，消极悲观，兴趣和愉快感丧失。根据ICD-10，诊断“重度抑郁发作”，先后投舍曲林、米氮平、艾司西酞普兰等抗抑郁药物治疗，病情基本好转，后断药1年。2020年11月19日复发，并伴有情绪不稳，发脾气，易哭泣，经治医生考虑“复发性抑郁障碍”，但并能完全排除“双相障碍”的可能，投丙戊酸钠缓释片[德巴金，赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：H20041435]0.5 g/d治疗。12月14日仍表现情绪不稳，有咬手自伤现象，哭泣，时有脾气暴躁，夜眠迟。丙戊酸血清浓度46.5 mg/L[正常治疗浓度(50～100 mg/L)],治疗维持。12月28日病情改善不理想，加量至1 g/d。2021年1月11日病情改善，情绪较平稳，丙戊酸血清浓度53.38 mg/L。次日清晨出现结膜充血，口唇、外阴水疱伴疼痛，吞咽困难，四肢散见皮疹。幼时曾患急性哮喘，否认药物、食物过敏史，两系三代无精神障碍。查体：T36.8 ℃，P85次/min,R18次，BP113/66 mmHg。神志清楚，自主体位。皮肤科情况：双眼结膜充血，有溢泪，无视物模糊；口唇红肿，表面数枚小水疱，口腔黏膜内可见数枚大小不等水疱，部分破溃；外阴3枚黄豆大小血疱；躯干、四肢可见散在针尖至米粒大小红色丘疹，余均正常。

实验室检查：中性粒细胞84.0%；淋巴细胞6.7%,单核细胞8.9%；C反应蛋白8.56 mg/L(参考值0～5 mg/L)；尿蛋白±，酮体++，白细胞+，潜血+++；总蛋白61.3 g/L,白蛋白35.5 g/L，谷丙转氨酶6 U/L；肾功能、血糖血脂及电解质均正常；出凝血功能正常；以下病原体的IgM均为阴性(呼吸道合胞病毒、腺病毒、麻疹病毒、流感病毒、副流感病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、支原体)，甲肝、乙肝、丙肝、HIV、梅毒螺旋体等抗体、TB-IGRA均为阴性。口腔念珠菌检查、口唇细菌培养阴性。诊断：SJS；抑郁症。

治疗及转归：入院后立即停用丙戊酸钠，予以甲泼尼龙琥珀酸钠30 mg q12 h泵入，同时辅以氯雷他定、富马酸酮替芬以及保护胃黏膜、维持电解质平衡、营养支持以及等对症支持治疗，监测体温。入院当晚发热，体温38.5 ℃，予以物理降温。第三天体温恢复正常。皮疹明显增多，口腔黏膜水疱部分破溃，咽部疼痛难忍。四肢密集大小不等暗红斑、丘疹、水疱，加用阿奇霉素0.5 g静滴qd预防感染，治疗6 d。因结膜充血、溢泪，眼科会诊，予以左氧氟沙星滴眼液qid，普拉洛芬滴眼液qid，小牛血眼胶qid。1月18日患者情绪不稳，有自杀倾向，心理科会诊予以奥氮平2.5 mg qn。1月19日皮疹较前好转，白蛋白降至29.8 g/L，开始隔日输入A型Rh阳性血浆200 mL提高胶体渗透压，补充白蛋白，4次后改为静滴人血白蛋白10g qd纠正白蛋白，治疗4 d。1月23日皮疹进一步好转，无新发水疱，部分水疱干涸(图1)。1月29日改甲泼尼龙片(美卓乐)口服48 mg/d，治疗3 d。1月30日查白蛋白40.6 g/L。2月1日患者体温、血常规、肝功能均恢复正常，皮疹干燥，无新发皮疹，病情稳定出院。半年后随访，全身多处色素沉着，眼部后遗干涩症状，情绪稳定，未再服精神类药物。

图1 四肢红斑色暗，部分水疱干涸，尼氏征阳性(入院10d)

2 讨论

上世纪末，SJS首见于Stevens和Johnson的报道，是一种罕见的危及生命的迟发型超敏反应，高达90%的SJS患者口腔、结膜、胃肠道和生殖器黏膜受累，其中口腔受累最常见[3]。研究表明，关于SJS的发病机制在遗传学、药理学、免疫学等领域取得了一定成果。如特定药物引起的SJS发病与多种人类白细胞抗原(HLA)风险等位基因相关，且具有种群异质性，亚洲人群中药物诱发的SJS与HLA-B*15:02相关,同一HLA风险位点可以与不同药物反应相关联,同一药物诱发不同类型的药物反应所关联的风险因子也可不同[4-5]。同时,SJS也可能由T细胞介导的Ⅳ型超敏反应，HLA在发病机制中主要通过识别、提呈抗原发挥作用[6]。

近年来，部分抗癫痫药作为心境稳定剂在精神科广泛应用于双相情感障碍、难治性抑郁症等疾病，较之经典的心境稳定剂碳酸锂，丙戊酸盐有着较好的耐受性，服药依从性更高。

在一项调查中56例因AEDs导致SJS患者中，芳香类AEDs卡马西平、拉莫三嗪及苯妥英钠占87.5%，非芳香类的丙戊酸钠只占12.5%[7]。而丙戊酸钠的疗效、不良反应与丙戊酸浓度呈线性关系，一般丙戊酸治疗浓度为50～100 mg/L，本例患者发生SJS时丙戊酸浓度为53.38 mg/L，属正常治疗浓度范围。虽然丙戊酸钠在临床中引起SJS罕见，但在精神科临床上，一些精神疾病患者可能存在躯体症状，会掩盖SJS的早期表现，不易被及时发现，更应高度关注，积极预防。

SJS作为药疹中较严重的类型，由于缺乏特异性实验室检查依据，SJS的诊断主要依据明确的用药史和典型皮疹形态，尼氏征阳性，可以排除药物超敏综合征和红皮病型银屑病。已有研究表明AEDs的过敏症状有一定的滞后性，发生时间多在用药后2～8周内，中位数为23.7 d[7]。本例患者有明确的AEDs应用史，服用丙戊酸钠55 d开始出现皮疹和广泛的黏膜损害伴随肝功能受累，症状出现与服药有明确的时间关系，未见39 ℃以上高热、干咳伴血丝痰液等肺炎支原体症状，且实验室检查不支持病毒和支原体感染。提示该患者出现的Stevens-Johnson综合征与丙戊酸钠的使用有肯定的关联性。疱疹集中于四肢及颜面部，受累程度低于10%体表面积[中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)皮损>30%体表面积；SJS/TEN重叠型皮损面积占10%～30%体表面积]，故诊断为SJS。通过糖皮质激素冲击疗法和抗组胺类药物的辅助治疗，以及针对性的补充人体血浆和白蛋白，皮肤症状逐渐好转。随访半年，双眼仍有明显的干涩症状。而其抑郁症状明显好转，情绪平稳，未再用药治疗，这可能与疾病的自然缓解有一定的关系。

综上所述，丙戊酸钠除常见肝功能损害以外，还可能出现较为罕见的严重药敏，因此精神科医生更应该把握好临床适应症，在没有明确诊断双相障碍的情况下，应该谨慎使用。