40例HIV合并重症药疹临床分析

张 维 李奇穗 邓长刚 黄 薇 孙艳雨 袁 婧

重庆市公共卫生医疗救治中心感染科，重庆，400036

重症药疹是严重的药物不良反应，皮损广泛，可引起内脏器官受损，常见分型为重症多型红斑(Steven-Johnson syndrome，SJS)、剥脱性皮炎型(Drug-induced exfoliative dermatitis，ED)、大疱性表皮松解症型(drug—induced bullosa epidermolysis，TEN)等[1]。据统计，重症药疹约占各类药疹的2%[2]，死亡率达10%～70%[2，3]。而HIV患者因免疫力低下，常合并各种机会性感染，导致用药负担较重，同时也大大增加了药疹的发生几率[4]，并且在HIV人群中发生重症药疹时往往临床症状更重，病情可能更加凶险[5]。目前国内外文献关于HIV人群重症药疹的研究以个案报道为主，系统性分析较少，因此本研究回顾性分析了2017年1月至2020年12月重庆市公共卫生医疗救治中心感染科收治的HIV合并重症药疹住院患者的人口学资料、过敏史、疹型、致敏药物、潜伏期、临床表现、治疗措施、住院时间、预后等临床资料，并进行分型比较，以期为HIV合并重症药疹患者的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 回顾性收集2017年1月至2020年12月重庆市公共卫生医疗救治中心感染科收治的HIV/AIDS患者，共8652例，其中明确诊断为药疹患者136例，筛选出以“重症药疹”为第一诊断住院的患者，通过电子病历数据库及实验室数据库检索其临床资料。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 药疹的诊断标准及分型标准参照《临床皮肤病学》[6]，HIV/AIDS的诊断参照《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[7]。

药疹诊断标准：根据病史及临床表现，发疹前有明确用药史，存在一定的潜伏期(首次服药至皮疹出现所经历的时间)，停用致敏药物后皮疹逐渐好转或消退，排除其他皮肤病后诊断。

重症药疹分型标准：按照疾病严重程度及疹型，分为重症多型红斑(SJS)、剥脱性皮炎型(ED)、大疱性表皮松解症型(TEN)。

HIV感染诊断标准：HIV抗体筛查试验阳性和HIV补充试验阳性。

1.2.2 纳排标准 纳入标准：(1)符合HIV诊断及重症药疹诊断标准；(2)年龄≥18岁。排除标准：(1)排除资料不全者；(2)妊娠或哺乳期妇女。

1.2.3 重症药疹治疗方案 入院后立即停用可疑药物，并予对症、支持治疗；此外，还给予：①最大起始剂量的糖皮质激素：泼尼松1～1.5 mg/kg·d，根据皮疹好转情况逐渐减量。②根据药疹严重程度以及家属意愿联合使用0.4 g/kg·d的注射用人免疫球蛋白，疗程3～5 d。

1.2.4 疗效判定 以研究对象出院为时间截点进行疗效评定。好转：指患者出院时临床症状减轻，各实验室检查达出院标准；恶化：出院时临床症状及实验室检查结果加重或者死亡。

2 结果

2.1 重症药疹患者的基本情况 本研究共纳入40例HIV合并重症药疹患者，其中SJS 23例，ED 15例，TEN 2例。平均年龄为(48.7±12.8)岁，男34例，占85.0%。仅5例既往有明确的过敏史，占12.5%。潜伏期最短2天，最长60天。三种类型的重症药疹比较，其在年龄、性别、过敏史、潜伏期均无明显统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 40例HIV合并重症药疹患者的基本情况

2.2 致敏药物分析 分析40例HIV合并重症药疹患者的致敏药物并进行分类统计，最常见的致敏药物为：依非韦伦、复方磺胺甲恶唑、中药制剂、利福平和吡嗪酰胺，致敏药物与药疹类型之间的关系分布详见表2。

表2 致敏药物与药疹类型分布 例

2.3 临床特征及实验室检查 40例重症药疹患者最常见的临床表现为皮肤瘙痒(80%)、发热(52.5%)；90%的患者皮疹累及黏膜，器官受累以肝脏最常见，占82.5%； 65%的患者伴有皮肤细菌感染；实验室检查发现该组患者CD4+T淋巴细胞计数中位值为113(14～713)个/μL，其中82.5%(33/40)的患者CD4+T淋巴细胞数<200个/μL；有60%的患者出现嗜酸粒细胞比例(EO%)升高。三种不同类型的重症药疹患者比较，发现各组在发热、合并感染方面有明显统计学差异(P<0.05)，其他临床表现无明显差异(P>0.05)。详见表3。

表3 40例HIV合并重症药疹患者的临床特征、实验室检查情况

2.4 治疗方案比较 40例患者入院后全部停用致敏药物，并加用糖皮质激素治疗，糖皮质激素常规使用泼尼松，其使用的最大剂量均值为(78±12.6)mg/d。26例患者经患者及家属同意后使用注射用人免疫球蛋白，每位患者使用注射用人免疫球蛋白的总剂量均值为(111.4±22.9)g。三种不同类型的重症药疹比较，仅在糖皮质激素最大使用剂量上有统计学差异(P<0.05)，详见表4；而无论是否联合注射用人免疫球蛋白治疗，糖皮质激素使用最大剂量无明显异常(P>0.05)。详见表5。

表4 各组治疗方案比较

表5 使用注射用人免疫球蛋白与糖皮质激素最大用量关系 (mg/d)

2.5 预后 40例HIV合并重症药疹患者平均住院时间(22.6±10.6)天，SJS住院时间(22.4±11.0)天，ED住院时间(22.9±11.1)天，TEN住院时间(22.0±2.8)天，三组间比较差异无统计学意义(F=0.014，P=0.986)。有3例患者死亡，占7.5%(3/40)，其中SJS 1例，ED 2例。死亡原因非皮疹本身所致，均为合并症所致，SJS患者为合并乙型病毒性肝炎肝衰竭，ED为合并重症肺部细菌感染引起感染性休克，ED为合并新型隐球菌脑膜炎颅内高压致脑疝、乙型病毒性肝炎肝衰竭。其余37例皮疹好转均达出院标准好转出院。

3 讨论

本研究对40例HIV合并重症药疹患者的临床资料进行了整理分析，发现最常见的皮疹类型为SJS，这与李捷等[8]报道的非HIV人群发生重症药疹类型一致，但性别分布不一致，本研究以男性为主，这可能与HIV感染者男性明显多于女性有关[9]。研究显示，重症药疹多为淋巴细胞介导的过敏反应[10]，目前认为参与重症药疹发生的效应细胞主要为CD8+细胞毒性T细胞(CD8+CTLs)，CD4+T细胞和自然杀伤细胞(NK)[11]，而HIV/AIDS患者可改变机体的免疫调节功能，提高免疫系统的敏感性[5]。本研究仅12.5%患者明确有过敏史，因此对于无过敏史的HIV感染者仍需高度警惕重症药疹的发生。该组患者从用药到出现药疹的时间即潜伏期为2～60天，最长潜伏期药疹类型为ED，这与赵文等[11]报道的HIV阴性人群表现一致；因潜伏期波动范围大，故临床医生询问用药史时需扩大至数月之前。

本研究显示该组患者最常见的致敏药物为依非韦伦，占32.5%(13/40)，该药属于非核苷类逆转录酶抑制剂，为抗HIV治疗的一线免费推荐药物，临床应用广泛，皮疹为其常见不良反应之一，且有相关文献报道证实[12]；而既往文献报道[13]关于抗HIV病毒药物中奈韦拉平所致药疹比例更高，但因近年来相关指南[7]已将奈韦拉平作为备选方案，而非一线推荐，故使用频次大大减少，相关副反应报道也减少。本研究还显示复方磺胺甲恶唑和中药制剂亦是常见致敏药物，复方磺胺甲恶唑为HIV人群预防机会性感染及治疗肺孢子菌肺炎、弓形虫脑炎的首要推荐[7]，在该类患者中应用普遍，而本组HIV患者CD4+T淋巴细胞计数明显降低，中位数仅为113(14～713)个/μL,其中82.5%(33/40)的患者CD4+T淋巴细胞数<200个/μL,均使用复方磺胺甲恶唑进行机会性感染的预防，临床应用较广泛，需提前告知患者其皮疹的风险以便及时就诊。本研究的中药过敏比例高于国内一些文献报道[11]，这可能与国人多认为中草药制剂安全有效，毒副反应少，提醒临床医师对于HIV人群更需要注意中药用药的安全性。因结核病也是艾滋病患者常见的机会性感染，利福平和吡嗪酰胺为一线抗结核药物，故为HIV患者常见致敏原因之一[7]。总之，该类人群发生重症药疹的致敏药物与HIV疾病本身及并发的机会性感染常见用药密切相关。

本组患者均为HIV合并重症药疹，研究结果显示其常见临床表现为皮肤瘙痒(80%)、发热(52.5%)，且皮疹常累及黏膜(90%)，合并多器官功能受累，以肝脏多见，占82.5%，其发生率明显高于HIV阴性人群[8]，可能与HIV感染者免疫力低下同时合并机会性感染，药物负担较重有关。而发热、皮肤细菌感染在ED和TEN型更常见，可能与药疹类型相关，剥脱性皮炎和大疱性表皮松解症皮肤黏膜受损情况比重症多型红斑更严重，受累范围更广泛，因此更易合并局部创面细菌感染并出现发热。

糖皮质激素及免疫球蛋白的使用剂量及疗程观点不一致，特别是HIV阳性人群，因免疫力低下，糖皮质激素使用仍存在争议[14]。而注射用免疫球蛋白通过增加T细胞的数量和稳定性[15]，提高免疫力，增强机体抗感染能力，因此推荐用于HIV阳性人群。本研究40例重症药疹患者，均使用了糖皮质激素，65%的患者同时联合使用了免疫球蛋白，皮疹恢复较好。本文中重症药疹的死亡率为7.5%(3/40)，明显低于崔文颖等[13]报道的HIV合并重症药疹的43.75%，可能与早期足量使用糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗有关，但仍高于HIV阴性人群1.6%[8]。因本研究中患者死亡原因多与艾滋病合并机会性感染导致器官衰竭、感染性休克等相关，且停用致敏药物可能使原发疾病未得到有效控制甚至病情加重，加速了死亡的进程，而非重症药疹本身所致，与HIV阴性人群由重症药疹累及器官功能有所不同[16]。因此，在抗过敏治疗的同时，原发病的治疗不容忽视，在保证安全的情况下可选用其他药物代替致敏药物，防止器官功能衰竭，对于ED和TEN重症药疹患者特别注意积极预防及抗感染治疗，降低死亡率。

综上所述,HIV合并重症药疹以中年男性多见，好发于用药后10天左右，且以使用依非韦伦、复方磺胺甲恶唑、中药制剂及结核药患者常见，早期足量使用糖皮质激素联合人免疫球蛋白冲击治疗疗效较好。然而，本研究为回顾性研究，样本量相对较小，可能对结果有所影响，因此研究结论尚待更大样本、前瞻性研究进一步证实。