影响生物制剂疗效的银屑病患者相关因素分析

2022-10-25王宥霖赵振凯李承新

中国麻风皮肤病杂志 2022年11期

王宥霖王睿赵振凯李承新

中国人民解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京，100853

银屑病是一种由T细胞介导的慢性复发性皮肤病，病程慢性、易复发，严重影响患者生活质量。银屑病传统治疗包括外用药物、光疗及系统用药等，但疗效有限，患者依从性不强。近年来生物制剂越来越多用于银屑病治疗，我国已经批准并用于治疗银屑病的生物制剂包括：(1)TNF-α抑制剂如依那西普单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗等；(2)IL-17A抑制剂如司库奇尤单抗、依奇珠单抗等；(3)IL-12/23抑制剂如乌司奴单抗及IL-23抑制剂古塞奇尤单抗[1]。生物制剂的使用明显提高了中重度斑块型银屑病患者的疗效，但仍有部分患者疗效欠佳甚至无疗效，即生物制剂失应答(loss of response, LOR)。生物制剂失应答分为原发性失应答与继发性失应答。原发性失应答(primary non-responder)是指生物制剂治疗初始即未获明显疗效；继发性失应答(secondary non-responder)是指使用生物制剂初期显示良好疗效，在随后的治疗过程中出现疗效下降。生物制剂失应答主要影响因素包括生物制剂种类、给药途径、抗药抗体(anti-drug antibodies，ADAs)产生、患者相关因素等。目前针对生物制剂种类、给药途径及抗药抗体的研究报道较多，而针对患者相关因素的报道较少，本文就生物制剂治疗银屑病失应答的患者相关因素进行综述，并提出对策。

1 生物制剂失应答与患者相关的影响因素

1.1 患者遗传背景对生物制剂疗效的影响主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)是一组与免疫应答密切相关的基因群。人的MHC称为人类白细胞抗原(human leukocyt antigen,HLA)基因复合体，位于染色体 6p21，在调节免疫反应中起重要作用，且存在免疫应答的个体差异。目前已经证实多种HLA基因表型如HLA-Cw6与银屑病相关。Henseler等[2]发现HLA-Cw6分子通过多种免疫途径向T细胞递呈抗原从而影响银屑病病情。Btalla等[3]发现,HLA-Cw6基因阳性的银屑病患者对TNF-α抑制剂应答率更高,12周时出现生物制剂失应答比例更低。向志、Talamonti等[4,5]发现HLA-Cw6 基因阳性的银屑病患者对乌司奴单抗的应答较阴性者好。Talamonti发现经乌司奴单抗治疗12周时,96.4%的HLA-Cw6基因阳性患者皮损恢复达到PASI75,而HLA-Cw6基因阴性患者达到PASI75的比例仅有63.5%。此外，Mohan等[6]研究发现，一些特异性HLA等位基因可能在阿达木抗药抗体(anti-adalimumab antibodies，AAAs)的形成中起关键作用。有的等位基因(如HLA-DRB1*01)增加AAAs产生，有的等位基因(如HLA-DRB1*03)反之减少AAAs产生。综上所述，由于银屑病患者遗传背景差异导致银屑病患者对生物制剂应答差是一种原发性失应答。

1.2 银屑病共病对生物制剂疗效的影响近年来流行病学研究显示银屑病与多种疾病共同存在，如代谢综合征、肥胖、心血管疾病、肠道菌群紊乱等。因此将上述疾病称为银屑病的“共病”[7]。这些疾病与银屑病可能存在共同遗传背景、分子通路等，对银屑病病情可能具有加重效果[8,9]。因此在生物制剂治疗银屑病时，需考虑银屑病共病对其疗效的影响。

1.2.1 肥胖对生物制剂疗效的影响研究发现，肥胖与银屑病密切相关[10]。国外一项涉及数万人的调查问卷显示，肥胖与银屑病有紧密联系[11]。Kim等[12]研究发现，较高的BMI(体重指数)预示着更高的几率患银屑病。银屑病与肥胖存在类似的病理生理机制，如共同通路以及相同炎性介质如TNF-α、瘦素、IL-6、IL-17等[13-15]。有研究显示，伴肥胖、心血管疾病的银屑病患者经传统银屑病治疗(外用药物、照射NB-UVB等)后，皮损即使得到清除，炎性状态仍旧存在[16]。同时有研究发现肥胖还可影响生物制剂治疗银屑病疗效。Singh等[17]进行54个队列共19,372例抗 TNF-α药物治疗的银屑病、类风湿关节炎等患者的Meta分析，发现与非肥胖者和正常人相比，肥胖患者抗 TNF-α治疗失败的几率高出60%；且存在剂量依赖效应，BMI 每增加一个单位，治疗失败的几率就增加6.5%。因此对于使用生物制剂的银屑病患者，需考虑肥胖对疗效的影响。

1.3 患者其他因素对生物制剂疗效的影响除了遗传背景和共病以外，吸烟可影响生物制剂疗效。Lernia等[18]进行了一项前瞻性研究，发现对TNF-α抑制剂治疗失败的银屑病患者中吸烟者更多。Viguier等[19]回顾分析了22例对所有TNF-α抑制剂(阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普单抗)均无应答的银屑病患者，发现50%为吸烟者。吸烟导致生物制剂治疗银屑病疗效下降的机制可能为：(1)烟草主要成分尼古丁通过增加活性氧和降低抗氧化剂的表达来损害皮肤；(2)尼古丁刺激与银屑病发病机制密切相关的免疫细胞如巨噬细胞、角质形成细胞和树突状细胞等激活，并释放细胞因子激活T淋巴细胞，使机体处于持续慢性炎症状态[20]。此外，患者的精神状态、社会状态也是值得注意的因素。Warren等[21]进行了一项基于真实世界的多中心队列研究，发现如果银屑病患者处于失业状态，对生物制剂的应答也较差。

2 应对策略

根据2019年中国银屑病生物治疗专家共识，针对疗效下降可联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤；增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔；换用其他生物制剂或转换为传统治疗等。本文主要就上述几方面进行介绍。

2.1 联合免疫抑制剂免疫抑制剂主要通过减少抗药抗体的产生从而降低生物制剂免疫原性。常用于联用生物制剂的免疫抑制剂为甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。Adisen等[22]报道了经英夫利昔单抗治疗8周后出现英夫利昔单抗抗药抗体反应的银屑病患者，在合并5～15 mg/w的 MTX后患者的银屑病面积与严重指数(PASI评分)明显下降。Krieckaert等[23]研究发现，MTX降低阿达木单抗抗药抗体水平与MTX剂量直接相关。MTX具体如何参与了降低生物制剂免疫原性尚不清楚，目前已知MTX调节生物制剂免疫应答的原因可能与早期T细胞的抑制和B细胞的扩增有关。此外，抗炎作用、MTX多聚体产生、嘌呤生物合成抑制也可能起到一定作用[24,25]。Wang等[26]研究发现，MTX和TNF-α抑制剂联合应用可增强跨膜TNF(transmembrane TNF，tmTNF)表达细胞的凋亡效应，从而增强TNF-α抑制剂疗效。

2.2 增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔针对经生物制剂治疗中后期疗效不佳的银屑病患者，增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔是一种合理选择，尤其适用于抗药抗体阴性、但血药浓度达不到治疗浓度的患者。针对抗药抗体阳性银屑病患者，增加生物制剂的药物剂量是否有效尚存在争议。Ducourau等[27]发现提高英夫利昔单抗浓度可以减少其抗药抗体的产生。然而Afif等[28]认为，增加英夫利昔单抗剂量对于有HACAs(人类抗嵌合抗体)的患者是无效的。但值得注意的是，针对银屑病生物治疗中后期疗效下降，增加生物制剂药物剂量经常是一种经验性策略，可能导致某些抗药抗体阳性患者的用药剂量增加[29]。

2.3 转换生物制剂治疗银屑病的生物制剂转换可以在同类生物制剂之间转换，也可在不同类生物制剂之间进行转换。IL-17抑制剂之间的转换治疗普遍效果较好。Gasslitter等[30]进行了一项多中心、多国的前瞻性研究，纳入21例银屑病患者，共进行了29人次IL-17抑制剂之间的转换治疗，发现转换治疗后达到PASI 50及以上的患者达72%。然而，TNF-α抑制剂之间转换使用存在一定争议。虽然目前尚无证据表明，TNF-α抑制剂所产生抗体之间存在交叉反应，但Bartelds等[31]发现，携带英夫利昔抗药抗体的患者，比未携带英夫利昔抗药抗体的患者，更容易产生抗阿达木抗药抗体，从而影响疗效。生物制剂之间转换也可以在不同类型药物之间进行转换。Vitiello等[32]发现对多种TNF-α抑制剂无反应的银屑病患者使用乌司奴单抗(ustekinumab)后疗效显著。因此生物制剂之间进行转换治疗目前尚无定论，需综合考虑。

2.4 治疗合并疾病、调整生活方式治疗银屑病共病可能会改善银屑病病情。GLP-1类似物利拉鲁肽治疗2型糖尿病时可改善银屑病患者的皮损[33]。银屑病共病治疗对生物制剂疗效影响相关报道较少。对于由银屑病共病导致的生物制剂继发性失应答，治疗银屑病共病可能会改善银屑病患者生物制剂应答情况，其机制可能由于减轻了银屑病所处的炎性状态从而改善银屑病本身病情。此外减肥、调整饮食改善肠道菌群失衡、调整患者精神状态、减少吸烟饮酒等不良嗜好，银屑病病情也可能会得到恢复。然而，治疗银屑病共病也可能加重银屑病病情。β受体阻滞剂治疗高血压可能加重银屑病。因此需要根据患者自身疾病情况合理选择用药。