不同膳食常量营养素影响下的肠道菌群

赵仕诚 谢 军

1.赣南医学院第一临床医学院，江西赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西赣州 341000

肠道菌群是指定植在人类及动物肠道内并长期与之相互依存的细菌群，人类肠道中已识别出2776种细菌，包括11 种不同的门，其中主要有厚壁菌门（65%）、拟杆菌门（23%）、放线菌门（5%）等。厚壁菌门内包括梭菌属、乳杆菌属和瘤胃球菌属等，拟杆菌门主要由拟杆菌属和普氏菌属组成，双歧杆菌属是放线菌门中的主要代表，就丰度而言，变形菌门排名第4，其中重要的属有螺杆菌属和肠杆菌属。

肠道菌群在维护肠道稳态中发挥重要作用，可影响胃肠道的消化吸收功能并参与肠道免疫功能。人体肠道菌群是一个复杂而脆弱的生态系统，因此这个生态系统的平衡可在许多疾病中被破坏，当然，它的失衡也可导致多种疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌、代谢性疾病（2 型糖尿病、肥胖）、抑郁症和心血管疾病。因此，研究肠道菌群与宿主之间的相互作用，对促进人类健康和疾病的发展至关重要。

1 饮食与肠道菌群

人类肠道菌群在人体发育的各个阶段是动态变化的，影响肠道菌群定植、生长、组成的因素很多，包括饮食、出生时的分娩方式、年龄、性别、胃肠道转运时间和药物（如抗生素），在这些影响因素中，饮食因素对塑造和调节肠道菌群的影响最大。饮食中又以常量营养素对肠道菌群影响较大。常量营养素是指人体内大量需要的营养素，包括碳水化合物、脂质、蛋白质，它们不仅通过代谢反应提供能量，还可通过复杂的酶促反应和细菌发酵生成不同的代谢物，且由于肠道细菌酶谱与宿主酶谱的不同，胃肠道中的代谢物谱更加多样化。

在胃肠道中，肠道菌群通过细菌发酵从碳水化合物、蛋白质和脂质等膳食成分中获取能量，并可通过直接转化膳食成分，或修饰宿主产生的代谢物（如胆汁酸）产生代谢物。此外，肠道菌群还可从头合成宿主不能产生的代谢物,如短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），这些代谢物不仅参与能量代谢，还可作为中间介质参与宿主免疫反应。由于不同常量营养素对肠道菌群的作用不同，膳食常量营养素的类型、数量，甚至饮食中常量营养素之间的比例都可成为影响肠道菌群的重要因素。因此，研究不同常量营养素影响下的肠道菌群，可了解其在相关疾病中所扮演的角色，并在日常饮食中对相关疾病进行预防或治疗。

2 膳食常量营养素与肠道菌群

2.1 碳水化合物

碳水化合物可分为3 个具有营养重要性的基本组：淀粉、单糖和膳食纤维。淀粉经多种酶促反应转化为单糖后大部分经小肠吸收，膳食纤维则不易在小肠吸收而流入结肠，由结肠内菌群进行发酵而产生细菌代谢物，这些代谢物可参与人体内不同的代谢反应和免疫反应。

2.1.1 膳食纤维 膳食纤维是“所有不被人体消化道内源性分泌物消化的非淀粉多糖和木质素”，主要包括β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖、抗性淀粉等。不同类型的膳食纤维对肠道菌群有不同的影响。β-葡聚糖是一种重要的可溶性膳食纤维，研究表明，不同的β-葡聚糖对肠道菌群有不同的影响，低分子量β-葡聚糖不会改变人类受试者的肠道菌群组成，而高分子量β-葡聚糖可引起肠道内厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）的比例降低，使有益菌如拟杆菌属和普氏菌属增加，有害菌如多尔菌属（一种与肥胖相关的细菌）减少。阿拉伯木聚糖是谷物中含量最丰富的非淀粉多糖，它可增加肠道中有益菌群的丰度，如双歧杆菌、普氏杆菌和乳酸杆菌，并降低大肠杆菌、链球菌、葡萄球菌、肠球菌等有害菌的丰度。抗性淀粉是一种膳食纤维，是支持肠道健康的重要底物，可被一些有益的肠道菌群所利用，如摄入抗性淀粉（100g/d）3 周的健康成年人其肠道内双歧杆菌属、粪杆菌属、真杆菌属和瘤胃球菌属显著增加。另一项研究显示，在患有代谢综合征的个体中，抗性淀粉与阿拉伯木聚糖一起食用时，可使肠道内有益菌如双歧杆菌丰度增加，并改变SCFA的组成，从而对肠道菌群产生有益的影响。

膳食纤维除了改变微生物组成外，也会影响肠道菌群的酶促反应能力及其代谢物浓度。当膳食纤维从小肠逸出并到达结肠时，经多种酶作用将膳食纤维分解成可吸收的糖，分解的糖被细菌通过代谢途径（糖酵解途径和戊糖-磷酸途径）发酵，以构建代谢中间体，并产生SCFA。SCFA 是肠道菌群从头合成的代表性代谢物，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，可激活整个胃肠道中的一系列的G 蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor，GPCR），从而影响关键的代谢过程（如葡萄糖和脂质代谢）及饱腹感的调节，在肥胖和代谢综合征的发病中起重要作用，且SCFA 因其独特的结构还具有抗炎和免疫调节特性。因此，在日常饮食中摄入足量的膳食纤维对人类健康具有重要意义。

2.1.2 淀粉和单糖 小肠是消化和吸收碳水化合物的主要区域。消化酶（如双糖酶）可将淀粉水解为单糖，单糖经过糖酵解产生丙酮酸以产生能量。在厌氧条件下，丙酮酸通过乳酸脱氢酶转化为乳酸，而乳酸是促进小肠干细胞增殖和分化以维持肠道稳态的关键代谢物。

尽管小肠中存在的肠道微生物数量有限，但小肠内菌群如乳酸杆菌属在调节宿主代谢和免疫方面发挥重要作用。乳酸菌是最受欢迎的益生菌，其产生积极作用的机制之一就是乳酸的产生。研究显示，乳酸在炎症环境中具有免疫调节作用。GPR81是一种细胞表面的乳酸受体，可调节肠道稳态并保护小鼠免受结肠炎症的侵害。一项动物研究发现，GPR81 缺陷小鼠表现出不平衡的CD4T 细胞亚群，以Th1/Th17 增加和Treg 减少为特征，可导致机体炎症的发生和发展，提示乳酸可促进结肠树突状细胞和巨噬细胞中的GPR81 信号传导，从而抑制肠道炎症并恢复肠道稳态。此外，细菌产生的乳酸和丙酮酸可诱导肠道树突状细胞和巨噬细胞以GPR31 依赖的方式，增强局部免疫反应并提供对肠道沙门菌感染的强抵抗力。

2.2 脂质

脂质包括脂肪、胆固醇和磷脂。脂肪是人类饮食中最集中的能量来源，由甘油和脂肪酸合成，可分为饱和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）、单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）和多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA），这些脂肪酸可参与宿主的能量代谢并介导炎症和免疫反应，导致肠道内菌群的多样性和丰度改变。类脂中的胆固醇可合成胆汁酸并与肠道菌群进行相互作用。磷脂除作为细胞膜的重要组成成分和充当信号分子外，亦有改变肠道菌群的作用。

2.2.1 脂肪 脂肪作为人类重要的能量来源，同时也可导致肠道菌群发生改变，高脂饮食已被证实与肠道菌群多样性和丰度减少及促炎细菌增加有关。在大鼠试验中食用高脂饮食（脂肪含量45%）可增加厚壁菌门并降低拟杆菌门的数量，从而导致F/B 增高，而F/B 增高与代谢性疾病密切相关。

除了脂肪摄入量可影响肠道菌群，不同类型的脂肪亦可影响肠道菌群的多样性，高SFA 饮食可增加循环中由肠道菌群产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），LPS 可激活Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR），并在肠道、脂肪、肝脏和其他组织中产生促炎细胞因子，这一级联信号的激活与炎症性肠病密切相关，并可引起肠道菌群多样性的降低。

MUFA 可促进肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，并促进SCFA 生成，具有抗炎和免疫调节特性，保护结肠细胞免受氧化应激的影响。然而，尽管食用MUFA 有良好的效果，但过量的MUFA 可能会对肠道菌群产生负面影响，如使梭状芽孢杆菌丰度增加和乳酸杆菌丰度降低，这与肥胖和前列腺癌的发生和发展密切相关。

PUFA 主要以omega-3 和omega-6 脂肪酸为代表，两者均是必需脂肪酸和炎性反应的主要调节剂。omega-6 脂肪酸是促炎信号分子前体，可上调炎症，而omega-3 脂肪酸可与该途径竞争并降低炎性反应，当omega-6 与omega-3 的摄入比例为1∶1 或2∶1时，omega-6 引起的代谢性内毒素血症和全身轻度炎性反应可被omega-3 脂肪酸缓解。在这种情况下，肠道菌群受到omega-3 脂肪酸的积极影响，可降低F/B 并增加毛螺菌科和双歧杆菌科等有益细菌的丰度，增加人体内SCFA 含量和降低胃肠道通透性，同时限制产生LPS 的肠杆菌的生长，从而对宿主的抗炎特性产生积极影响。

2.2.2 胆固醇和胆汁酸 胆固醇和胆汁酸对调节消化功能、营养代谢和免疫反应十分重要。胆汁酸可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，初级胆汁酸（如胆酸、鹅去氧胆酸）由肝脏中的胆固醇合成并分泌到小肠中，以帮助乳化膳食脂质和脂溶性维生素，大多数初级胆汁酸（90%～95%）在回肠末端被重吸收并通过肠肝循环重复使用，少量从回肠重吸收中逸出的胆汁酸（5%～10%）进入结肠，并由结肠内细菌将其转化为次级胆汁酸（石胆酸和脱氧胆酸）。

次级胆汁酸在多个代谢过程中充当关键调节剂。与初级胆汁酸相比，次级胆汁酸激活宿主代谢相关受体的能力更强。胆汁酸可激活特定的核受体，包括法尼醇X 受体（farnesoid X receptor，FXR）和G 蛋白耦联胆汁酸受体（G protein-coupled bile acid receptor，GPBAR1，又称TGR5）等。FXR 激活与维持正常的甘油三酯和胆固醇水平及维持脂质和葡萄糖稳态等功能有关。同时，次级胆汁酸作为TGR5 的重要配体，影响多个重要代谢途径，如产热、能量代谢和葡萄糖稳态。鉴于此，次级胆汁酸可能是代表人类健康的重要生物标志物。次级胆汁酸亦可引起肠道菌群的变化，在动物模型中，次级胆汁酸的循环水平随肠道内沃氏嗜胆菌的增加而增加，而后者与炎症性肠病有关。此外，切除胆囊后的小鼠肠道菌群会发生改变，F/B 有降低趋势，变形菌门有增加趋势，这一变化可导致胆汁盐水解酶活性的增强进而改变肠道胆汁酸池中次级胆汁酸的比例，影响宿主健康。

2.2.3 磷脂 磷脂是构成生物膜的重要成分，可作为信号分子调控细胞的生命活动，如细胞的生长、分化、衰老和凋亡。磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂，前者主要包括磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）和磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）等，而后者因其代谢产物如鞘氨醇（sphingosine，Sph）而发挥重要作用。磷脂亦可介导炎性反应和免疫反应影响宿主与肠道菌群间的相互作用。

磷脂已被证明可通过诱导肠道菌群的变化直接影响肠道免疫稳态。鞘磷脂及其代谢物对宿主健康具有保护作用，它对革兰阳性和革兰阴性病原菌（如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌等）具有强大的抗菌特性。但过量的鞘磷脂会对肠道稳态产生负面影响，可通过改变肠道菌群组成和抑制肠道脂质吸收破坏胃肠道屏障功能，并以此促进炎症。有研究显示，PE 对肠道菌群丰度没有显著影响，但可改变微生物多样性和群落结构，导致肠道内有益菌属如乳酸杆菌属、普氏菌属、罗斯菌属和拟杆菌属数量增加。因此，研究磷脂对肠道菌群的作用，特别是其在肠道炎症和肠道免疫中的作用，将对宿主健康产生有益的影响。

2.3 蛋白质

蛋白质代谢大部分发生在小肠。从饮食中摄入的蛋白质首先在小肠中被胰酶和肽酶消化形成大量寡肽和氨基酸，这些寡肽和氨基酸被机体利用合成人体所需的蛋白质，亦可经氨基酸代谢产生不同代谢物参与机体的代谢途径。由于远端小肠和近端结肠中的大多数细菌优先使用碳水化合物而不是蛋白质，因此未被吸收的蛋白质在远端结肠受到肠道细菌分解，产生有益代谢物如SCFA、支链脂肪酸、必需氨基酸和有害代谢物如氨、胺、硫化氢和吲哚等，有害代谢物可影响宿主健康并导致疾病发生。研究表明，由肠道细菌或宿主产生的几种氨基酸衍生化合物（如吲哚、酪胺、色胺和SCFA）通过对由肠内分泌细胞分泌的胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和血清素的调节而直接影响宿主肠道运动，并增加宿主的饱腹感，以此来减少肥胖和其他代谢性疾病的发生。

蛋白质来源不同可对肠道菌群产生不同的影响。动物来源和植物来源的膳食蛋白质已被证明可影响肠道菌群。一项研究报告称，植物蛋白可改善肠道微生物群的组成。如大豆是植物蛋白的重要来源，它们可作为营养和能量来源优先支持某些肠道菌群（如乳酸杆菌和双歧杆菌）的生长，并通过增加它们的丰度而发挥益生菌作用以此对宿主健康产生积极影响。虽然植物蛋白对健康有益，但一些研究也强调动物蛋白在人类饮食中的重要性，与植物蛋白相比，动物蛋白可能对肠道菌群产生更好的影响，因为动物蛋白在人体内的消化率更高，如喂食动物蛋白的大鼠的乳酸杆菌和双歧杆菌数量高于喂食大豆和玉米醇溶蛋白的大鼠，说明动物蛋白对益生菌的作用较植物蛋白更加显著。

蛋白质摄入量不同也可对肠道菌群产生影响。在体外肠道模型中，与低蛋白饮食相比，高蛋白饮食的肠腔pH 值升高，SCFA 的产生增加，导致肠道菌群组成和活性的一系列变化，并观察到一些与疾病相关的细菌（如大肠杆菌、肠球菌和链球菌）增加，而有益细菌（如瘤胃球菌、阿克曼菌和普拉粪杆菌）减少。肠道菌群同样也受低蛋白饮食的负面影响，如与标准蛋白质饮食的小鼠相比，低蛋白饮食的小鼠肠道中另枝菌属的丰度较低。另枝菌属是一种与信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）密切相关的菌属，而STAT3 是维持肠道屏障稳态的主要炎症信号通路。此外，低蛋白饮食可增加脱硫弧菌科的丰度，这与肠道炎症呈正相关，并可导致腹部感染。因此，宿主需要适当的蛋白质摄入量，更高或更低的蛋白质摄入量均可能对肠道菌群产生负面影响，进而影响健康。

3 总结和不足

宿主和肠道菌群的相互作用与饮食密切相关，不同的膳食常量营养素可对肠道菌群产生不同的影响，膳食常量营养素主要通过参与细菌的能量代谢，形成不同的宿主代谢物和细菌代谢物，以此来调控人体内不同的炎性反应和免疫反应，并对宿主健康产生不同影响。本文只论述了单一营养素对肠道菌群的作用，然而在我们的日常饮食中通常是多种营养素的整合，不同营养素对肠道菌群的影响可能会出现协同作用或拮抗作用，因此，将饮食作为一个整体来考虑，并研究其对宿主健康和肠道菌群的影响可能更具有可信度和可行性。