D-二聚体在胰肾联合移植术后移植胰血栓形成的预测价值

林岚 刘路浩 张磊 熊石龙

广州医科大学附属第二医院1超声诊断科，2器官移植中心，3检验科（广州 510260）

胰肾联合移植是治疗糖尿病肾衰竭并提高受者生活质量的最佳方法［1］，尽管外科技术、器官保存和免疫抑制有改善，但胰肾联合移植术后并发症仍然不可避免，移植胰血栓形成是术后较为常见的外科并发症，是引起移植物丢失的主要外科并发症［2］。胰腺移植并发症的准确和早期诊断对于开始适当的治疗和增加移植存活的机会是至关重要的［3］，如何预防和及时发现血栓，从而指导后续治疗，是临床关注的热点问题。目前，胰肾联合移植术后诊断移植物动静脉血栓仍以CT 血管造影（CTA）和CT 静脉造影（CTV）为金标准，但其耗时、费用高，且具有放射性，需要使用经肾代谢的造影剂［4］，不适于肾功能不全及碘过敏患者。超声作为首选的诊断方法，具有安全、无创、无辐射、简便、可重复操作、可移动的特点，可描绘血管解剖和通畅情况［5-6］，但常因受到肠气干扰影响诊断结果。CTA/CTV 和超声两者均可用于移植胰动静脉血栓的诊断，但都没有预测价值。因此，临床需要寻找合适、有效的生化标志物用于预测移植胰动静脉血栓。D-二聚体广泛用于诊断静脉血栓栓塞和指导临床治疗［7］，是存在于血浆中由交联纤维蛋白降解而成的特异性分子标志物，可反映机体凝血状态和纤溶系统功能的主要指标［8］，而D-二聚体对移植胰动静脉血栓形成是否有预测价值，暂未见报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020年9月至2021年8月我院器官移植中心行胰肾联合移植术患者共54 例进行回顾性研究，患者以2 型糖尿病男性为主，大部分受者术前行血液透析。纳入标准：术前凝血功能正常；无血液系统疾病；近1年内未接受手术者。排除标准：严重的心脑血管疾病、血液系统疾病；术前1 个月有抗凝药物服用史；严重外周动脉血管疾病或存在血管炎性疾病者。本研究方案获得广州医科大学第二附属医院伦理委员会批准，并获得所有患者和家属的知情同意，进行临床资料收集。本研究已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR1900026543）。

1.2 手术方式 我中心胰肾联合移植手术方式［9］均采用外分泌肠内引流，供胰动脉与髂动脉呈Y型动脉重建，供胰静脉与下腔静脉吻合，供胰和供肾均置于腹腔内。

1.3 观察指标 对54 例胰肾联合移植术后患者，比较有移植胰血栓和无移植胰血栓的术前1 d与术后1、3、7 d D-二聚体水平变化情况；比较移植胰有血栓时和无血栓时的D-二聚体水平；以移植胰血栓形成时的血浆D-二聚体水平绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC），并计算曲线下面积（areaunder curve，AUC），采用最大Youden 指数法计算截断值，以评定D-二聚体检测对移植胰血栓发生的预测价值。

1.4 移植胰血栓的诊断标准及检测方法 对54 例胰肾联合移植患者，常规行彩色多普勒超声检查和CTA/CTV 检查，超声按照2019 版中国器官移植超声影像学诊疗技术规范［10］，观察移植胰和移植肾的大小、形态、内部回声、管道结构及血流充盈情况等。CTA/CTV 检查结果作为金标准，当临床高度怀疑移植胰血栓时，亦常规急诊行彩色多普勒超声检查及CTA/CTV，以明确移植胰血栓是否形成。

1.5 血浆D-二聚体浓度检测 所有胰肾联合移植术患者于术前1 d、术后隔天由护理人员床旁清晨采集空腹静脉血2 mL，4 000 r/min 离心5 min，应用德国西门子CA-1500 全自动凝血仪和德国西门子医学诊断产品有限公司生产的INNOVANCE DDimer 试剂盒（批号50473），采用免疫比浊法测定D-二聚体水平，严格遵照试剂盒说明书进行操作。D-二聚体参考范围为0 ～0.55 mg/L。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行统计分析，计数资料以例（%）表示，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评价D-二聚体水平对移植胰动静脉血栓形成时的诊断效能。

2 结果

2.1 患者基本资料比较 选择2020年9月至2021年8月广州医科大学附属第二医院器官移植中心胰肾联合移植术患者共54例进行回顾性分析，其中移植胰血栓者共9 例，无移植胰血栓者45 例，有移植胰血栓组和无移植胰血栓组的年龄、性别和体质量指数进行组间比较无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 胰肾联合移植患者基本资料比较Tab.1 Comparison of basic data of patients undergoing simultaneous pancreas-kidney transplantation 例（%）

2.2 血浆D-二聚体水平比较 胰肾联合移植术后54 例患者中，有移植胰血栓组和无移植胰血栓组的术前1 d 的D-二聚体水平组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。有移植胰血栓组和无移植胰血栓组的术前1 d 分别与术后1、3、7 d 的D-二聚体水平组内比较差异均有统计学意义（P＜0.05），术前1 d、术后1、3、7 d 的D-二聚体水平组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。而胰肾联合移植术后有移植胰血栓患者中，移植胰血栓形成时的D-二聚体水平为（5.36 ± 1.08）mg/L，无血栓形成时的D-二聚体水平为（1.51 ± 0.78）mg/L，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 有、无移植胰血栓患者围术期D-二聚体水平变化Tab.2 Changes of perioperative D-dimer levels in patients with and without pancreatic thrombosis transplantation ±s，mg/L

表2 有、无移植胰血栓患者围术期D-二聚体水平变化Tab.2 Changes of perioperative D-dimer levels in patients with and without pancreatic thrombosis transplantation ±s，mg/L

有移植胰血栓组（n = 9）无移植胰血栓组（n = 46）t 值P 值术前1 d 0.38 ± 0.36 0.26 ± 0.09 0.902 0.713术后1 d 1.82 ± 0.72 1.35 ± 0.87 2.256 0.034术后3 d 1.75 ± 0.71 1.10 ± 0.58 2.347 0.035术后7 d 1.65 ± 0.66 1.18 ± 0.76 2.307 0.039

2.3 D-二聚体水平测定对彩色多普勒超声检查的影响 9 例有移植胰血栓患者中，均经彩色多普勒超声检查移植胰动静脉管腔内可探及实性团块（图1），诊断为移植胰血栓，并经CTA/CTV 证实，另有1 例假阴性患者，彩色多普勒超声检查仅提示移植胰供脾静脉内径增宽（图2），管腔内未见明显实性团块，D-二聚体水平测定结果仅稍高于正常值上限，CTA/CTV 结果排除了移植胰血栓。

图1 移植胰供脾静脉血栓：供脾静脉管腔内探及实性等回声团块Fig.1 Donor splenic vein thrombosis：Solid isechoic mass in the lumen

图2 移植胰供脾静脉内径增宽，管腔内是否存在血栓难以判断Fig.2 The inner diameter of the donor splenic vein was widened，The presence of thrombus in lumen is difficult to determine

2.4 D-二聚体检测对移植胰血栓的诊断效能分析 ROC 曲线分析显示，D-二聚体诊断截断值为3.305 mg/L，AUC 为0.828，灵敏度为88.9%，特异度为77.8%，约登指数为66.7%（图3），表明D-二聚体有一定的诊断价值，D-二聚体3.305 mg/L 可作为预测移植胰动静脉血栓的生化标志物“风险值”。

图3 D-二聚体检测对胰肾联合移植术后移植胰血栓诊断效能的ROC 曲线Fig.3 The ROC curve of the diagnostic efficacy of D-dimer test for pancreatic graft thrombosis after simultaneous pancreatic-kidney transplantation

3 讨论

3.1 疾病概述及研究目的 糖尿病肾病作为糖尿病最主要的微血管并发症之一，是全球终末期肾病的主要原因［11］，胰肾联合移植是糖尿病合并肾功能衰竭患者的最有效治疗方法，术后可同时纠正糖尿病和尿毒症，显著改善生活质量。但胰肾联合移植术后并发症发生率高［12］，移植胰血栓是引起移植物丢失的主要外科并发症［13］，因此，移植胰动静脉血栓导致移植物失功前及时准确诊断并充分开展治疗至关重要。有研究表明，移植胰血栓发生率约6% ～17%［14］，由此，总结出严格评估及选择供者和受者［15］，重视核心步骤胰腺的修整［16］，术中操作精细，术后持续低分子肝素抗凝，是可以大大提高手术成功率、受者和移植物的存活率。

胰肾联合移植术后患者易发生移植胰动静脉血栓的原因是：（1）胰肾联合移植术后机体炎症反应所释放的细胞因子及趋化因子激活凝血系统，使血液处于高凝状态［17］；（2）移植胰属于低灌注器官［18］，重建供胰动脉行程较远；（3）移植胰所带腹主动脉瓣与髂外动脉瓣吻合口易发生涡流；（4）供脾静脉缺乏脾脏血液回流、使静脉流速缓慢［19］。基于以上原因，我院胰肾联合移植术后患者常规行低分子肝素抗凝，但仍无法避免移植胰血栓的发生。因此，移植胰动静脉血栓导致移植物失功前及时准确诊断并充分开展治疗至关重要。

诊断移植胰动静脉血栓的影像学方法以CTA和CTV 为金标准，但不适于肾功能不全及碘过敏患者，而超声虽然安全、无辐射，对早期发现术后并发症有重要价值［20］，但超声对操作者技术要求高，且移植胰术后易受到肠气等干扰，使得移植胰动静脉管腔内低回声的血栓难以准确判断，并且影像学检查方法无法预测血栓形成。故此临床亟需寻找合适且及时有效地预测移植胰血栓形成的生化标志物，早期筛选移植胰动静脉血栓的高危人群，配合影像学检查确诊，从而进一步开展充分的后续治疗。

3.2 D-二聚体检测的临床意义及动态变化 D-二聚体是血栓形成与溶解的高敏指标［21］，属于凝血功能检查，可反映患者凝血酶活性与纤溶酶活性。有研究表明，D-二聚体在血液处于高凝状态时会特异性升高，常被认为是理想的凝血功能异常标志物［22］。也有研究表明，D-二聚体等传统凝血检测对血液轻微变化更敏感［23］。

本研究结果显示，胰肾联合移植术后移植胰有血栓组和无血栓组的术后1、3、7 d 的D-二聚体水平较术前1 d 明显升高，术后1、3、7 d 的D-二聚体水平差异无统计学意义，移植胰有血栓形成时的D-二聚体水平与无血栓形成的术后D-二聚体水平差异有统计学意义。提示胰肾联合移植术后患者D-二聚体水平较术前1 d 均显著升高，发生移植胰血栓时的D-二聚体水平升高更为显著，未发生移植胰血栓的D-二聚体水平相对平稳。此研究结果还显示，D-二聚体水平的敏感性，不仅能提高彩色多普勒超声筛查出移植胰血栓的阳性结果，还有助于排除假阴性的病例。

3.3 D-二聚体诊断效能分析 本研究绘制ROC曲线进一步分析D-二聚体对胰肾联合移植术后患者移植胰血栓的诊断效能，结果发现D-二聚体诊断截断值为3.305 mg/L，AUC 为0.828，灵敏度为88.9%，特异度为77.8%，约登指数为66.7%，提示临床可将D-二聚体3.305 mg/L 可作为预测移植胰动静脉血栓的生化标志物“风险值”；AUC 为0.828，说明检验变量具有一定的诊断准确性。

综上所述，胰肾联合移植术后D-二聚体水平较术前显著升高，发生移植胰血栓时血浆D-二聚体水平升高幅度更大，可作为一种合适且及时有效的具有预测作用的生化标志物，及时提醒临床关注，并动态监测血栓发生发展过程，且有助于超声的正确诊断，排除假阴性病例，尽早筛查出移植胰动静脉血栓，给予及时充分治疗，利于改善预后。但本研究为单中心回顾性研究，样本一定有偏差，基线资料中仅就年龄、性别和体质量指数进行组间比较，未来需要更大样本量的前瞻性对照研究来证实D-二聚体与移植胰血栓发生的关系。