血栓弹力图在子宫内膜异位症中的应用价值

熊翔鹏 夏雷震 艾小燕

江西省妇幼保健院1妇科，2辅助生殖科（南昌 330006）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指子宫内膜组织（腺体及间质）在子宫腔被覆内膜及子宫外的部位出现生长、浸润、反复出血，进而引发疼痛、不孕及结节或包块等，其严重影响育龄期女性的身心健康［1-2］。目前，EMs 的诊断“金标准”仍然是手术以及病理诊断，盆腔超声和MRI 检查只能用于评估较大的内异症病变的存在，而血清CA125 因其特异性不高，目前也不被推荐作为诊断EMs 的可靠指标［3］。因此，寻找更为简便准确的诊断方法更是迫在眉睫。有研究表明［4］，异位种植的子宫内膜组织可随着卵巢激素的改变而发生周期性出血，重复的组织损伤和修复导致了纤维蛋白的形成，进而致使纤维组织发生增生、粘连，导致盆腔粘连成为EMs 的临床特征之一，而修复的过程往往需要凝血系统、炎症系统等共同参与［5］，凝血系统和炎症系统相互作用相互影响，共同促进EMs 的发生发展［6］。EMs 患者往往表现为高凝状态，且其凝血指标变化与EMs 的发生发展及盆腔粘连的发生密切相关，尤其FIB 与盆腔粘连的发生发展相关，对EMs 的诊断存在潜在的预测价值，亦可协助判断EMs 所致的盆腔粘连的严重程度。但是，目前仍然缺乏前瞻性临床试验进一步验证，另外，常规凝血检测存在一定局限性，无法提供血小板功能、血栓强度、纤溶活性等信息，并且对高凝状态不敏感［7］，而血栓弹力图（thrombelastography，TEG）可从整体状态对患者的凝血以及纤溶状态进行评估，目前在复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）、妊娠期糖尿病等疾病研究中均获得较为肯定的效果［8］，但其在评估EMs 中的作用尚无深入研究。因此本研究通过对TEG 检测诊断EMs 的预测价值进行研究，从更深层次探讨其在EMs 中的应用价值，为临床诊断提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2020年2月至2022年2月期间江西省妇幼保健院妇科行腹腔镜手术，病理确诊为EMs 的316 例患者为内异组，年龄18 ～49 岁，平均（31.15 ± 5.38）岁；BMI 17.1 ～28.7 kg/m2，平均（21.84 ± 2.65）kg/m2；孕次0 ～4 次，平均2 次；产次0 ～4 次，平均1 次。收集同期江西省妇幼保健院妇科行腹腔镜手术病理确诊为其他卵巢良性肿瘤的131 例患者为对照组，年龄21 ～48 岁，平均（31.5 ± 5.61）岁；BMI 17.7 ～27.6 kg/m2，平 均（21.89 ± 2.6）kg/m2；孕次0 ～6 次，平均2 次；产次0 ～3 次，平均1 次，两组间各项基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。内异组中Ⅰ期67 例；Ⅱ期58 例；Ⅲ期83 例；Ⅳ期108 例。各期患者各项基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。每位患者均充分了解并签署知情同意书。本研究符合医学伦理要求并获医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入标准 所有患者具备完整的临床资料及手术指征，且存在病理学依据。

1.3 排除标准 既往有自身免疫性、代谢及凝血功能异常、盆腹腔手术史及急性盆腔炎性疾病病史；术前3 个月内服用过类固醇激素类、抗凝药物或抗炎药物；合并有子宫腺肌病、子宫肌瘤、EMs恶变或其他恶性肿瘤患者。

1.4 研究方法 术前采集前臂肘静脉血2.0 mL，使用0.109 mol/L 枸橼酸钠真空抗凝管（9∶1），充分混匀按照TEG 相关标准操作流程进行检测，血样于采血后2 h 内完成检测。检测仪器为美国Haemoscope 公司的TEG-5000 血栓弹力图分析仪。

参考值：凝血因子时间（R 值）：凝血因子充分激活、纤维蛋白生成所需的时间，参考值4 ～9 min。凝固时间（K 值）：血凝块形成的速率，正常参考值1 ～3 min。凝固角（α 角）：血凝块形成及加固速度，正常参考值53°～73°。最大振幅（MA 值）：正在形成血凝块的强度的指标，正常参考值为50 ～70 mm。综合凝血指数（CI）：-3 ＜正常＜+3，＜-3 为低凝，＞+3 为高凝。

EMs 分期及盆腔粘连评分标准为术中根据美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期［3］进行评分。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件对所有数据进行分析。计数资料用例数和百分比来描述，比较用χ2检验。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组比较用独立样本t检验；多组比较采用完全随机样本方差分析进行比较，通过q检验进行两两比较。多因素分析应用logistic 回归分析法，计算研究因素的相对危险度及95%CI。受试者工作曲线（ROC）用于评价logistic 回归模型的诊断价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 内异组和对照组血栓弹力图检测指标水平比较 内异组患者的R值、K值低于对照组（P＜0.01），α角、MA值、CI值均高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 内异组和对照组患者TEG 指标比较Tab.1 Comparison of TEG index between endometriosis group and control group ±s

表1 内异组和对照组患者TEG 指标比较Tab.1 Comparison of TEG index between endometriosis group and control group ±s

组别内异组对照组t 值P 值例数316 131 R（min）5.75±1.02 6.29±1.04 27.515 5＜0.000 1 K（min）1.76±0.43 1.93±0.43 20.384 5＜0.000 1 α（65.18±5.17）°（60.78±6.11）°47.125 6＜0.000 1 MA（min）64.84±5.22 59.75±6.42 58.514 9＜0.000 1 CI 1.04±1.28 0.69±1.5 4.402 5 0.035 9

2.2 EMs 不同组别血栓弹力图指标水平比较 按照ASRM 评分标准将内异症患者分为不同的组别。随着内异症ASRM 期别的上升，α 角增大、MA 值升高（P＜0.01）；无盆腔粘连及轻度盆腔粘连者较中重度粘连者K 值更高，α 角及MA 值更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；无子宫直肠陷凹封闭及部分封闭者较完全封闭者α 角及MA 值更低，差异有统计学意义（P＜0.01）。有无痛经患者TEG 指标均差异无统计学意义。囊肿≤5 cm 患者α 角、MA 值、CI 值均小于囊肿＞5 cm 者（P＜0.01）。见表2。

表2 EMs 不同组别TEG 指标比较Tab.2 Comparison of TEG index in different groups of endometriosis ±s

表2 EMs 不同组别TEG 指标比较Tab.2 Comparison of TEG index in different groups of endometriosis ±s

组别分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值粘连程度无-轻度中度-重度t 值P 值子宫直肠陷凹无-部分封闭完全封闭t 值P 值痛经有无t 值P 值囊肿大小≤5 cm＞5 cm t 值P 值例数67 58 83 108 167 149 270 46 156 160 133 183 R（min）5.73±0.93 5.66±0.94 5.82±1.05 5.75±1.09 1.006 3 0.799 7 5.66±0.92 5.85±1.11 2.094 3 0.147 8 5.74±0.99 5.78±1.17 0.073 8 0.785 9 5.79±1.02 5.71±1.02 0.265 4 0.606 5 5.71±1.04 5.78±1.00 0.259 9 0.610 2 K（min）1.82±0.39 1.78±0.44 1.74±0.45 1.71±0.43 3.653 2 0.301 4 1.8±0.41 1.71±0.45 5.135 5 0.023 4 1.76±0.42 1.71±0.47 0.667 5 0.413 9 1.78±0.49 1.73±0.37 0.147 5 0.701 1.79±0.43 1.73±0.43 1.475 9 0.224 4 α（63.21±5.08）°（64.3±5.52）°（65.27±5.18）°（66.8±4.54）°24.278 9＜0.000 1（63.22±5.07）°（67.37±4.36）°56.046 2＜0.000 1（64.64±5.17）°（68.33±3.99）°21.695 7＜0.000 1（65.13±5.21）°（65.22±5.15）°0.001 8 0.966 1（63.9±5.32）°（66.1±4.87）°14.035 8 0.000 2 MA（min）62.15±5.15 63.71±5.42 65.15±4.72 66.88±4.67 41.838＜0.000 1 63.64±5.4 66.19±4.69 18.369 7＜0.000 1 64.02±5.1 69.65±2.76 60.491 8＜0.000 1 64.52±5.37 65.16±5.07 1.070 4 0.300 9 61.98±5.45 66.92±3.93 69.604 9＜0.000 1 CI 0.91±1.09 1.01±1.18 1.09±1.5 1.11±1.26 2.765 8 0.429 2 0.97±1.29 1.13±1.26 1.292 1 0.255 7 1.01±1.26 1.23±1.35 1.890 1 0.169 2 0.95±1.29 1.14±1.26 1.16 0.281 5 0.61±1.32 1.36±1.15 23.722 5＜0.000 1

2.3 EMs 发生的影响因素 根据单因素变量分析结果，筛选出TEG 指标进入多因素logistic 回归分析，结果提示R 值、α 角、MA 值为子宫内膜异位症发生的独立影响因素（P＜0.01），见表3。

表3 EMs 发生的logistic 回归分析Tab.3 The Logistic regression analysis in endometriosis

2.4 血栓弹力图指标对EMs的诊断价值（ROC）将在内异组与对照组差异有统计学意义的TEG 指标绘制成ROC 曲线，发现α 角及MA 值诊断的准确性较高（0.7＜AUC＜0.9），95%CI分别为0.650～0.762 及0.676～0.783。见表4、图1。

表4 TEG 指标对EMs 的诊断价值（ROC）Tab.4 The diagnostic value of TEG index in endometriosis

图1 TEG 指标预测子宫内膜异位症的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of TEG indicators for predicting endometriosis

3 讨论

TEG 是描述纤维蛋白聚集所导致血液粘弹性（viscoelasticity，VE）变化而产生的图形，通过监测凝血全过程对凝血功能进行整体评价［9-10］。TEG能够客观反映血凝、纤维蛋白原/纤维蛋白/血小板相互作用，以及血栓在体内的形成、发展和溶解过程，反映凝血全貌［11-12］。TEG 检测样本为全血，更接近体内正常凝血生理过程，能反映凝血因子整体活性，并对低凝、高凝均敏感［13］。在临床上多种疾病呈现出高凝状态，如手术、创伤等应激反应、复发性流产（RSA）等，TEG 在这些疾病的诊断及治疗上均有着重要作用［14］。研究发现［15］，TEG 检测的高凝状态与术后静脉血栓栓塞症、肿瘤及外伤患者深静脉血栓形成相关，并且其检测指标之一的MA 可作为缺血性卒中功能预后的独立预测因子。而在高凝导致的RSA 方面，TEG 检测可以将RSA患者与正常患者区分开来，并可以预测RSA的发生［16］，而根据TEG 检测结果对RSA 患者妊娠前进行指导治疗后，其妊娠丢失率明显下降。

在本研究结果中，内异组患者的TEG 的R 值、K 值下降，而α 角、MA 值、CI 值升高，以上结果均提示EMs 患者血液呈现高凝状态。K 值缩短和α角增大提示血凝块聚合速率增快，反应血浆纤维蛋白原（FIB）增加，这与WINTER 等［17］研究结果一致。FIB 不仅在内外源性凝血通路中起重要作用，亦影响了血小板聚集与血液凝固［18］，其增加可能是由于EMs 患者中的纤溶系统受损所致，而CI 值升高意味着继发性纤溶亢进。R 值与血浆凝血酶原时间（PT）、部分凝血酶原时间（APTT）存在相关性，R 值缩短见于凝血因子活性增强，但本研究结果与LLOYD-DONALD 的研究［19］结果并不一致，这可能是由于传统凝血检测并非全血检测，没有考虑血液成分之间的相互作用影响所导致。MA 值主要受血小板及纤维蛋白的影响［20］，EMs 基质细胞可以分泌血栓素A2 及凝血酶，并诱导血小板活化，血小板被激活后亦可释放血栓素A2 及凝血酶，其产生激活了凝血级联反应，最终导致血小板功能亢进，MA 值升高。进一步行回归分析发现，R 值、α 角、MA 值均为EMs 发生的独立危险因素，可作为EMs 发生发展的诊断指标之一。内异组ROC 曲线下面积仅α 角及MA 值大于0.7，具有较好的诊断准确性，而其他指标对EMs 的诊断缺乏敏感性。另外，本研究发现，EMs 患者血栓弹力图中α 角增大、MA 值升高与EMs 期别、盆腔粘连程度、子宫直肠陷凹封闭程度及囊肿大小相关，而与患者是否痛经无关。此外，盆腔粘连较轻者K 值更高，囊肿＞5 cm 者CI 值更高，差异均有统计学意义。因此，TEG 检测对EMs 的发生发展具有早期鉴别诊断价值，此外，在术前对EMs 患者进行TEG检测，有助于评估患者盆腔粘连严重程度，预估手术难度，进而选择更佳的治疗方案。但本研究样本量较少，存在一定的局限性，下一步仍需多中心大样本的临床研究来验证本研究结果。

总而言之，TEG 指标变化与EMs 的发生发展密切相关，因此，在临床EMs 的诊疗过程中，通过对患者TEG 的检测，有助于早期诊断及预后判别，并为患者病情的评估、手术难度的预估及治疗方案的制定提供参考依据。