重组人表皮生长因子外用溶液联合蒙脱石散保留灌肠预防宫颈癌患者放射性直肠炎的临床观察

李洲宇 杨兴龙 蔡展拓 朱艳仪 覃青华 李铭仪

广州医科大学附属肿瘤医院放疗科（广州 510095）

放射治疗是治疗宫颈癌最常用的一种手段，Ⅰ-Ⅳ期都可应用［1-2］。虽然放射治疗宫颈癌有很好的效果，但伴随治疗产生的副作用也不容忽视，其中以放射性直肠炎最常见［3］。欧洲放疗协会妇瘤组的MBRACE 研究表明MRI 引导的自适应后装治疗中，放射性直肠炎的发生率高达18.6%。如果使用二维后装治疗技术，放射性直肠炎发生率更高［4］。根据放疗后直肠炎发病时间的不同，分为急性直肠炎和慢性直肠炎，通常以3 个月为分界。病理学上，急性放射性直肠炎表现为直肠黏膜水肿、糜烂，血管通透性增加，上皮细胞凋亡，固有层炎性细胞浸润。而慢性直肠炎表现为直肠黏膜萎缩，肉芽组织增生，隐窝大小、形态不规则，血管呈闭塞性内膜炎，黏膜下间质纤维化改变［5］。放射性直肠炎临床表现为腹痛、里急后重、腹泻、粘液及血便等，一旦发生会给患者极大的不便及痛苦，甚至影响治疗及预后［6］。目前治疗放射性肠炎主要有药物治疗、内镜下治疗及外科手术治疗等［7］。保留灌肠是防治放射性直肠炎比较简单有效的方法，直肠组织中有丰富的血管及淋巴网络，灌肠后药物能迅速进入血液循环，高浓度药物直接作用于病变的直肠，疗效更高而副作用小。现有的灌肠方案种类繁多［8-11］，既有中医药，也有西药，但尚无证据级别较高推荐方案。重组人表皮生长因子外用溶液具有促进皮肤与黏膜创面组织修复，加速创面肉芽组织生成和上皮细胞增殖，缩短创面愈合时间的作用，有很多研究证实其对急性放射性直肠炎有效［12-15］，但目前尚缺乏对慢性放射性直肠炎是否有效的相关研究。本研究拟对根治性放疗宫颈癌患者给与重组人表皮生长因子外用溶液联合蒙脱石散保留灌肠，观察预防急慢性放射性直肠炎的疗效，为防治放射性直肠炎提供有效方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年7月至2021年6月期间70 例经病理学证实为宫颈癌、临床分期为FIGO2018 分期Ⅰb-Ⅳa［16］（其中有5 例为新分期发表前入组，后面参照FIGO2018 分期标准修改分期），随机分成两组各35 例。对照组有2 例未完成后装治疗，5 例未按要求复查肠镜均被剔除，最后进入分析28 例，平均年龄（55.9 ± 8.5）岁，分期情况Ⅰb 期2 例，Ⅱa 期3 例，Ⅱb 期4 例，Ⅲa 期1 例，Ⅲb 期4 例，Ⅲc 期12 例，Ⅳa 期2 例；灌肠组有2 例未能按实验方案完成灌肠，2 例未按要求复查肠镜均被剔除，最后进入分析31 例，平均年龄（55.5±9.5）岁，分期情况Ⅰb期1例，Ⅱa期3例，Ⅱb期9 例，Ⅲa 期0 例，Ⅲb 期2 例，Ⅲc 期15 例，Ⅳa期1 例。所有患者KPS 评分≥80 分，无智力障碍及其他心理疾病，语言沟通无障碍，所用治疗方案均获得到患者本人及家属知情同意。本研究伦理审批号：（2019）研伦审第（9）号。

1.2 方法

1.2.1 抗肿瘤方案 所有患者均行根治性放疗。外照射使用IMRT 技术，靶区勾画参照RTOG 宫颈癌根治性放疗IMRT 靶区勾画指南［17］，PCTV（原发灶及淋巴引流区）45 Gy/25F，PGTVnd（肿大淋巴结）60 Gy/25F；内照射使用三维后装技术，靶区勾画参照美国后装协和会（American Brachytherapy Society，ABS）宫颈癌三维后装勾画指南［18］，HR-CTV（部分阴道、宫颈、宫体）30 Gy/5F。有57 例患者行以铂类为基础的同期化疗，两组各有1 例患者因年龄较大，未行同步化疗。直肠受量评估使用2 cm3最大受照剂量（dose to maximally irradiated 2 cubic centimeters，D2cc），直肠D2cc=外照射直肠平均受量+内照射总直肠D2cc。

1.2.2 研究方法 灌肠组从外照射第1 次放疗开始使用重组人表皮生长因子外用溶液（I）（深圳市华生元基因工程发展有限公司，批准文号：国药准字S20010038）15 mL+蒙脱石散（浙江海力生制药有限公司，国药准字H20153023）3 g+生理盐水50 mL 保留灌肠，每周3 次（周一、三、五），持续至外照射结束。灌肠前嘱患者排空大便，取侧卧位，予无菌注射器抽取混合液50 mL，连接肛管，肛管表面涂石蜡油后，缓慢插入肛门约15 cm，注入灌肠液，嘱咐患者每15 min 变换体位，使药液充分与肠黏膜接触、作用，灌肠液尽量保持2 h 以上。对照组无灌肠处理。两组治疗期间出现消化道症状均可行对症处理。

1.2.3 疗效评估及标准 放疗期间评估急性放射性直肠炎使用RTOG/EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer-Radiation Therapy Oncology Group）评分标准［19］：0 级无变化；1 级轻微腹泻/轻微痉挛/每天排便5 次/轻微直肠渗液或出血；3 级需外科处理的梗阻或出血；4 级坏死/穿孔/窦道。评估急性放射性肠炎的频率：每周评估1 次。

放疗后3 个月开始评估慢性放射性直肠炎，每隔3 个月复查1 次肠镜。根据维也纳直肠镜评分（vienna rectoscopy score，VRS）［20］评估内镜下病变的严重程度及范围。在VRS 评分中，分别对内镜下看到的黏膜充血、毛细血管扩张、溃疡、狭窄、坏死从轻到重进行0 ～4 评分；本研究病例内镜所见主要为毛细血管扩张、黏膜充血及溃疡，内镜所见：毛细血管扩张0 级：无；1 级：单个毛细血管扩张；2 级：多个不融合毛细血管扩张；3 级：多个融合的毛细血管扩张。黏膜充血0 级：无；1 级：局限性的黏膜变红且水肿；2 级：弥漫非融合的黏膜变红且水肿；3 级：弥漫且融合的黏膜变红且水肿。溃疡0 级：无；1 级：有或无表面＜1 cm2的微小溃疡；2 级：面积＞1 cm2；3 级：深溃疡；4 级：深溃疡形成瘘或穿孔。

1.3 统计学方法 使用SPSS 26.0 软件分析，当数据服从正态分布时采用均数±标准差表示，比较使用独立样本t检验；数据不服从正态分布时，两组间比较采用非参数检验中的两独立样本检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者临床资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者基本情况分析Tab.1 Patient demographics and clinical characteristics ±s

表1 患者基本情况分析Tab.1 Patient demographics and clinical characteristics ±s

年龄（岁）FIGO2018 分期［例（%）］ⅠbⅡaⅡbⅢaⅢbⅢcⅣa有糖尿病或血管病变史［例（%）］实验室检查白细胞计数（×109/L）红细胞计数（×1012/L）血红蛋白（g/L）血小板计数（×109/L）白蛋白（g/L）总蛋白（g/L）治疗方案参数同步放化疗［例（%）］外照射直肠平均剂量后装治疗直肠D2cc放疗直肠D2cc灌肠组（n=31）55.5±9.5 1（3.2）3（9.7）9（29.0）0（0）2（6.5）15（48.4）1（3.2）5（16.1）7.7±2.0 4.2±0.8 116.4±21.5 290.5±63.0 40.2±4.8 70.3±5.7 30（96.8）44.3±3.6 20.0±3.7 64.3±5.1对照组（n=28）55.9±8.5 2（7.1）3（10.7）4（14.3）1（3.6）4（14.3）12（42.9）2（7.1）3（10.7）7.2±2.9 4.2±0.6 118.1±18.5 320.0±127.4 39.4±6.7 70.4±6.4 27（96.4）43.6±1.7 20.7±2.3 64.2±3.2 t/U 值-0.161 421.5 410.5 0.739 0.025-0.328-0.447 0.523 0.898 432.5 1.064-0.776 0.15 P 值0.872 0.845 0.548 0.463 0.980 0.744 0.657 0.603 0.943 0.942 0.292 0.441 0.881

2.2 放疗期间灌肠疗效比较 两组患者消化道反应分级分布相似，主要是0 ～2 级反应，灌肠组与对照组0、1、2 级患者分别是10、17、4 和9、15、4，两组间经比较差异无统计学意义（P=0.939）。

2.3 放疗后灌肠疗效比较 治疗后3 个月开始，两组内镜下主要表现为毛细血管扩张、黏膜充血，只有对照组有2 例出现溃疡。灌肠组VRS 分项评分以轻中度反应（0 ～2 级）为主，只有1 例（3.2%）患者出现3 级毛细血管扩张；而对照组VRS 分项评分往高分偏移，无反应者（0 级）明显减少，而中度反应（2 ～3级）增多；其中有2例出现轻微的溃疡灶。两组毛细血管扩张、黏膜充血差异有统计学意义，见表2。两组的放疗后VRS 总评分均在3 以下，灌肠组与对照组0、1、2、3 分患者分别是13、17、1、0 和3、19、4、2，两组间比较差异有统计学意义（U=256，P=0.002）。

表2 放疗后VRS 分项比较Tab.2 Comparison of VRS sub-item score after radiotherapy 例

3 讨论

药物治疗是放射性直肠炎最常用的方法之一，虽然已有许多药物治疗放射性直肠炎的报道，但目前指南或专家共识中尚无证据级别较高推荐方案［21］。其中基于重组人表皮生长因子外用溶液的联合治疗方案应用于预防及治疗急性放射性直肠炎的研究有很多，均显示有较好的效果［12-13，22］。重组人表皮生长因子外用溶液具有促进皮肤与黏膜创面组织修复过程中的DNA、RNA 和羟脯氨酸的合成，加速创面肉芽组织生成和上皮细胞增殖，从而缩短创面的愈合时间的作用［23-24］。蒙脱石散为天然蒙脱石制成的八面体结层纹结构微粒，主要成分为氧化硅和氧化铝，它具有巨大的表面积及非均匀性电荷分布，可固定、抑制消化道内的病毒、致病菌及其产生的毒素等，使其失去致病作用，同时对消化道黏膜有很强的覆盖保护能力，可提高消化道黏膜屏障对攻击因子的防御作用［25］。本方案的主要思路为利用蒙脱石散特性起到稳定直肠局部环境作用，而重组人表皮生长因子外用溶液促进肠黏膜修复，两者结合有协同作用，同时不再使用激素从而减少激素带来的医源性损害如库欣综合征、消化道溃疡等。然而本研究结果显示灌肠组和对照组两组患者消化道反应分级分布相似，主要以0 ～2 级为主，经比较差异无统计学意义，提示研究采用的重组人表皮生长因子外用溶液联合蒙脱石散对急性放射性直肠炎无明显的治疗作用。分析主要原因是：既往的放疗方法多采用二维放疗或三维适型放疗，反应普遍偏重（3 ～4 级反应），经激素及蒙脱石散等联合使用后效果显著。而本研究采用调强适形放射治疗（IMRT），外照射中两组直肠平均受量均45 Gy 以下，患者的急性放射性直肠炎较既往都明显减轻，放射性直肠反应均是轻微反应（0 ～2 级），药物治疗后症状改善的空间有限。

陈立杰等［22］应用重组人表皮生长因子外用溶液联合蒙脱石散、地塞米松、庆大霉素及利多卡因治疗32 例宫颈癌为主的盆腔放疗并已发生急性放射性患者，经灌肠治疗后治愈28 例（87.5%），只有1 例无效，总有效率达96.9%。高碧燕等［12］研究纳入34 例已发生放射性直肠炎的宫颈癌患者，在口服黄连素、氟哌酸及颠茄合剂的基础上，使用重组人表皮生长因子外用溶液联合蒙脱石散、地塞米松、庆大霉素等保留灌肠，治愈率82.35%（28/34），总有效率100%（34/34）。效果如此显著，笔者认为主要因为灌肠液加入了地塞米松。地塞米松有降低毛细血管壁和细胞膜的通透性、减少炎性渗出的作用，对受损的黏膜具有抗炎、抗射线过敏、减轻局部水肿的作用。罗盘等［14］对60 例行根治性放疗的宫颈癌患者预防性使用地塞米松联合蒙脱石散保留灌肠，发现放疗中后期及放疗后1 个月，放射性直肠炎发生率明显低于对照组，这也印证笔者的观点。虽然激素对放射性直肠炎有很好的效果，但长时间使用会产生骨质疏松、库欣综合征、消化道溃疡等诸多副作用，可考虑短时用于严重的急慢性放射性直肠，不推荐长时间预防性使用。基于既往研究发现激素有大量不良副作用，本研究选用放射性直肠炎的治疗方案中不再加入激素，仅保留重组人表皮生长因子外用溶液联合蒙脱石散。

重组人表皮生长因子外用溶液及蒙脱石散主要的治疗作用集中在创面的保护及修复，对于减轻急性炎症作用有限，但是重组人表皮生长因子外用溶液是否可以用于预防慢性直肠炎尚不明确。本研究结果提示灌肠组慢性直肠炎发生率及严重程度明显低于对照组，可能原因是肠道内壁得到及时修复，避免进一步发展成为慢性直肠炎。高碧燕等［12］的研究发现在急性放射直肠炎患者使用重组人表皮生长因子外用溶液混合液灌肠治疗，放疗后1 个月，观察组放射性直肠炎分级仍明显低于对照组，这提示重组人表皮生长因子有可能预防慢性直肠炎。此外，马腾辉等［21］使用含重组人表皮生长因子外用溶液的复方制剂保留灌肠治疗慢性直肠炎合并溃疡的研究中发现，维持治疗时间＞6 个月以上组有效率明显高于维持治疗时≤3 个月组（83.3%vs.17.8%），提示肠炎与表皮生长因子关系密切，能促进创面的愈合。有研究表明表皮生长因子可以使肠黏膜上皮细胞及其他活跃细胞的有丝分裂增加，加速细胞更新，促进肠道内壁的愈合，维持肠道黏膜的完整性发挥很重要作用。

本课题使用重组人表皮生长因子外用溶液联合蒙脱石散保留灌肠预防放射性直肠炎，虽然在急性直肠炎中未取得明显效果，但在预防慢性直肠炎中表现出明显的优势。本研究也有一定局限性，需要进一步扩大样本量、开展多中心研究证实。