艾司氯胺酮在非插管视频辅助胸腔镜手术中的应用

周巧梅 温雪飞 朱振茹 贾济 徐波

南部战区总医院麻醉科（广州 510000）

肋骨骨折是最常见的胸部外伤［1］。在电视胸腔镜（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）辅助下微创钢板内固定术（minimally invasive plate osteosynthesis，MIPO 技术）治疗肋骨骨折，可显著提高治疗的效果，降低术后并发症的发生率，是目前国内外胸壁手术的主要发展方向［2］。然而，胸腔镜手术通常需要在肺隔离条件下进行，包括双腔气管导管插管（double lumen endotracheal tube，DLT）、单肺通气（Intubated general anesthesia with one-lung ventilation，OLV）等，而双腔气管导管和全身麻醉药物尤其是肌松药对患者影响较大，术后恢复较慢，并发症也较多［3］，不符合当前加速康复外科（enhanced-recovery after surgery，ERAS）发展趋势。近年来，非插管全身麻醉（non-intubated general anesthesia）用于胸腔镜下各类普胸手术，无需气管内插管，具有明显的气道及器官保护优势，加快术后康复等优点，在国内部分专科医院已有较多应用。但是，该麻醉技术需要联合硬膜外麻醉或神经阻滞麻醉，同时也增加有创操作和相应并发症的发生［4］。艾司氯胺酮（Esketamine）是一种具有较强镇痛作用的全身麻醉药，具有支气管扩张作用，且不抑制呼吸，消除迅速［5-6］。本研究设想在非插管视频辅助胸腔镜手术（non-intubated video-assisted thoracoscopic surgery，NIVATS）中，利用艾司氯胺酮的独特优势，探讨一种更适宜的胸腔镜胸壁手术麻醉方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料及分组 本研究已通过本院医学伦理委员会批准，与患者或家属沟通后签署知情同意书。选择我院2020年7月至2021年8月择期行胸腔镜下肋骨骨折内固定手术患者48 例，术前胸部CT 及三维扫描明确骨折情况，确定胸腔镜下重建手术方案及最佳切口位置。性别不限，年龄18～60 岁，ASAⅠ-Ⅱ级。排除标准：神经系统疾病或精神病史；肺功能差（FEV1 ＜60%）或有呼吸系统感染；严重心脑血管及肝、肾等重要脏器功能不全；BMI ＞28 kg/m2；可预见的困难气道或明确的麻醉药物过敏史。剔除标准：手术时间＞4 h；术中出现严重并发症如心律失常、大出血等；手术方式改变；非插管组气道管理失败需要改变麻醉方式。采用随机数字表法，将患者分为三组：支气管插管全身麻醉组（I 组），复合硬膜外阻滞的非插管全身麻醉组（N-E 组）和联用艾司氯胺酮的非插管全身麻醉组（N-K 组）。

1.2 麻醉过程 所有患者入室后进行常规监测，包括心电图（ECG）、无创血压（NIBP）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）和脑电双频指数（BIS）等，建立静脉通道及补液，静注咪达唑仑0.05 mg/kg，桡动脉穿刺进行有创动脉压监测。I组：靶控输注（TCI）丙泊酚2～4 μg/mL，舒芬太尼0.3 μg/kg，顺式阿曲库铵0.25 mg/kg，使用视频喉镜暴露声门，置入维力35-37Fr 左侧可视双腔管（5%复方利多卡因乳膏润滑导管壁及套囊），容量控制通气（VCV）模式。术中丙泊酚TCI 及瑞芬太尼0.15～0.2 μg/（kg·min）维持麻醉，右美托咪定0.5 μg/（kg·h）持续泵注至术毕前30 min，间断静注顺式阿曲库铵。手术开始给予单肺通气，设置潮气量（VT）6 ～8 mL/kg，通气频率（RR）16 次/min，吸呼比（I∶E）为1∶2，呼气末二氧化碳分压（PETCO2）维持在30 ～40 mmHg。N-E 组：根据手术切口位置选择T5～6或T6～7硬膜外穿刺置管，分次给予0.375%罗哌卡因注射液，共8～12 mL，针刺法测试阻滞起效后全麻诱导。TCI 丙泊酚1.5～2 μg/mL，舒芬太尼0.15 μg/kg，置入3-4#可视喉罩（5%复方利多卡因乳膏润滑管壁及套囊），同步间歇指令通气（SIMV）模式（FiO2100%，VT 7 ～8 mL/kg，RR 10 ～12次/min），待自主呼吸恢复后停止SIMV，继续由麻醉机供氧；术中丙泊酚TCI 及瑞芬太尼0.05～0.1 μg/（kg· min）维持麻醉至手术结束，右美托咪定0.5 μg/（kg· h）持续泵注至术毕前30 min。若麻醉诱导后自发呼吸不能在10 min 内恢复，则减慢丙泊酚和/或瑞芬太尼泵注速度。自主呼吸恢复后手术开始，由于人工气胸造成胸腔负压消失，手术侧肺自然塌陷，健侧肺保持正常自主呼吸［7］。N-K 组：静脉泵注艾司氯胺酮0.5 mg/（kg·h），麻醉诱导、维持及呼吸模式同N-E组，切皮前静注艾司氯胺酮0.5 mg/kg。三组术中维持BISS 40～60，HR 和MBP 波动不超过基础值的20%。手术结束后待呼吸频率恢复至8～10 次/min，VT ＞5 mL/kg，PETCO2＜50 mmHg，呼之睁眼，脱氧SpO2＞95%拔管，所有患者送PACU 观察。术后静脉镇痛使用无线镇痛系统进行。

1.3 观察指标 由麦迪斯顿麻醉系统自动采集术中所有监测指标；收集手术时间、麻醉时间、液体出入量及术后意识恢复时间等数据；所有患者清醒后询问声音嘶哑及咽部不适情况，在PACU 进行第一次评估，咽痛和声嘶采用评分量表评估记录［8］，分为四级：0 级=无，1 级=轻度，2 级=中度，3 级=严重。拔管后24 h 电话随访，若患者无咽部不适症状，则记为0 级；如果患者在24 h 内报告有任何咽部不适症状，则在48、72、96 h 继续随访评级，直至患者症状消失；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测切皮前即刻和手术结束即刻血清肿瘤坏死因子（TNF-α）；术后第1 天复查血常规，收集手术前后WBC 计数及中性粒细胞百分比数据。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0 软件进行分析，连续变量以均数±标准差表示，分类变量（如性别和咽部不适）以例（%）表示，组内手术前后检测值差异采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析（one way analysis of variance，ANOVA）与最小显著性差异法（LSD）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及术中情况 所有病例一般情况差异无统计学意义（表1）。双腔气管导管及喉罩均由有经验的麻醉医生置入。手术时间、麻醉时间、出血量及输液量方面均差异无统计学意义（P＞0.05）。N-K 组有两例患者术中出现体动，均给予单次艾司氯胺酮0.5 mg/kg 静注，术后随访无术中知晓发生。

表1 患者一般情况比较Tab.1 Comparison of general data of patients ±s

表1 患者一般情况比较Tab.1 Comparison of general data of patients ±s

分组I 组（n=16）N-E 组（n=16）N-K 组（n=16）年龄（岁）45.34±13.38 46.98±11.05 42.45±15.96男/女5/11 7/9 8/8 BMI（kg/m2）22.40±2.82 21.51±2.57 22.98±2.96手术时间（min）87.41±19.40 91.33±21.39 94.08±25.07麻醉时间（min）112.67±17.23 125.83±20.47 113.75±24.46

2.2 各组术中SpO2和PETCO2监测 术中监测SpO2，I 组、N-E 组及N-K 组分别为（98.91 ± 0.67）%、（95.83 ± 1.85）%和（96.75 ± 1.21）%；PETCO2分别为（35.83±2.12）mmHg、（53.41±3.39）mmHg 和（45.25± 2.26）mmHg。与I 组相比，N-E 和N-K 组术中PET-CO2明显增高（P＜0.01），SpO2降低（P＜0.01）；但两组非插管组中，N-K 组较N-E 组的PETCO2降低（P＜0.01，图1）。非插管组丙泊酚及瑞芬太尼用量均明显低于插管组（P＜0.01），但N-K 组与N-E组间差异无统计学意义（P＞0.05），见图2。

图1 三组患者术中SpO2及PETCO2比较Fig.1 Comparison of SpO2 and PETCO2 in three

图2 三组患者术中镇静镇痛药物用量比较Fig.2 Comparison of sedative and analgesic drugs used in three groups during operation

2.3 术后并发症发生率及术后住院时间比较 清醒时间指停药至呼之睁眼之间的时间，N-E 组清醒时间明显短于其他两组（P＜0.05），N-K 组清醒时间略早于I 组，但差异无统计学意义（表2）。三组患者手术前后白细胞和中性粒细胞比例均有升高（P＜0.05），但升高幅度三组之间并没有差异（表2）。三组术后TNF-α 值均增高，非插管组TNF-α 值增高幅度均低于插管组（P＜0.05），但NK 组与N-E 组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。术后咽部不适和声音嘶哑发生率参照标准评分［6］，插管组术后发生声音嘶哑共3 例，第1 天2 例，第2 天1 例；非插管组无声音嘶哑发生；插管组咽部不适共5 例，术后第1 天4 例，第2 天1 例；非插管组共2 例，N-E 和N-K 组各1 例，均发生在术后第1 天；非插管组声嘶和咽部不适发生率明显低于插管组（P＜0.05）。术后住院时间非插管组也明显低于插管组（P＜0.01，表2）。

表2 手术麻醉相关参数及术后随访情况Tab.2 Parameters of surgical anesthesia and postoperative follow-up ±s

表2 手术麻醉相关参数及术后随访情况Tab.2 Parameters of surgical anesthesia and postoperative follow-up ±s

注：△为手术前后检测值之差，NEU 为中性粒细胞百分比。与I组比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01；与N-E 组比较，*P ＜0.05

清醒时间（min）△TNF-α（pg/mL）△WBC（×109）△NEU（%）声音嘶哑［例（%）］D1分级（0/1/2/3）D2分级（0/1/2/3）咽部不适［例（%）］D1分级（0/1/2/3）D2分级（0/1/2/3）术后住院时间（d）I 组（n=16）27.35±5.08 5.72±1.01 4.63±0.54 10.11±1.67 2（12.5）13/2/1/0 1（6.25）15/1/0/0 4（25）12/2/2/0 1（6.25）15/1/0/0 6.33±1.07 N-E 组（n=16）16.65±4.09#3.16±1.54#4.16±0.79 9.84±1.27 0（0）#16/0/0/0 0（0）#16/0/0/0 1（6.25）#15/1/0/0 0（0）#16/0/0/0 4.58±0.67##N-K 组（n=16）22.41±6.22*3.02±1.78#4.05±0.68 9.96±1.32 0（0）#16/0/0/0 0（0）#16/0/0/0 1（6.25）#15/1/0/0 0（0）#16/0/0/0 4.83±0.83##

3 讨论

非插管视频辅助胸腔镜手术（NIVATS），可避免机械通气和肌肉松弛剂的不良影响，术后呼吸肌肉功能恢复迅速，更符合当前ERAS 需求趋势，与传统的手术麻醉方式相比有明显的气道及器官保护优势［9］。然而，为了提供手术操作空间，术中需要保留自主呼吸以造成胸腔负压消失后的肺塌陷，存在维持麻醉深度和保留自主呼吸间的矛盾，通常通过联合硬膜外麻醉或神经阻滞，以减少镇痛药物的使用来解决该问题，这也增加有创操作及其并发症发生的可能。

常用的NMDA 受体拮抗剂氯胺酮是一种外消旋体混合物，包含等量的r-对映体和s-对映体，s-对映体即艾司氯胺酮。作为一种外消旋基因混合物，艾司氯胺酮的麻醉效果是氯胺酮的两倍，约为r-对映体的1 倍，具有良好的镇痛和麻醉特性，认知障碍和精神症状副作用发生率低，消除更快［5］。1997年艾司氯胺酮在德国进入临床，2019年3月5日获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于重度抑郁症患者。本研究利用其强效镇痛及呼吸抑制轻微的优势，联合用于NIVATS，减少硬膜外阻滞等有创操作。结果证实，该方案不仅能保证手术操作所需麻醉深度，在呼吸管理方面更具优势。众所周知，术中高碳酸血症是非插管全麻中一个常见的问题，如果PaCO2≥60 mmHg，需要手动辅助通气或同步的间歇性机械通气，同时调整丙泊酚和瑞芬太尼速率。如果以上处理不能改善高碳酸血症，或PaCO2≥80 mmHg，则需要考虑改变麻醉方案［10-11］。而本研究结果显示，联用艾司氯胺酮的非插管全麻，术中PETCO2有明显降低，证实该联合用药方案对患者自主呼吸及气体交换影响轻微，且没有明显的副作用，提供了一种更微创的、全新的NIVATS 麻醉方案选择。

TNF-α 是肺泡巨噬细胞产生的促炎因子，有研究报道在机械通气引起的炎性反应中，TNF-α与肺损伤的程度相关［13］。本研究检测结果显示插管组术后TNF-α 明显增高，这与TAN 等研究结果一致［14］，提示气管插管及容量控制呼吸模式对气道损伤作用更大，非插管组在气道保护方面更有优势。但非插管组的血WBC 和中性粒细胞变化水平与插管组没有统计学差异。分析原因可能是细胞因子诱导的炎症反应与肺塌陷、手术操作及通气模式等多种因素相关，并不能因此否认其作为炎症反应标志物的可靠性，不同试验结果的差异也反映了OLV 期间炎症过程的复杂性［15］。有学者认为炎性反应的降低跟TEA 后阻断有害刺激的传递有关，特别是单肺通气相关性压力变化引起的刺激［13］，但本研究结果似乎不支持通过TEA 解释炎性反应变化的观点。此外，非插管组患者术后呼吸功能恢复迅速，咽痛和声嘶发生率低，能有效咳嗽促进痰液排出及肺叶扩张，而术后早期进食可改善胃肠道蠕动和营养状况，加速患者的早期康复，缩短术后住院时间。

当前国内外对艾司氯胺酮的研究主要集中在抗抑郁治疗方面，对其临床辅助麻醉应用，尤其是用量的个体差异方面研究欠缺。本次研究中，N-K组在没有减少丙泊酚和瑞芬太尼的用量的情况下，发生了两例患者术中体动的情况，虽然没有发生术中知晓，对手术操作影响也不大，但艾司氯胺酮辅助镇痛的维持剂量，及增大剂量对呼吸及术后清醒时间，副作用等等方面的影响还需要进一步深入研究。另一个有趣的问题是，NIVATS 中常因TEA 抑制交感神经，在肺门周围操作时会刺激迷走神经而诱发术中咳嗽［12］。虽然本研究的病例均为胸壁手术，没有涉及操作刺激问题，但理论上艾司氯胺酮有交感兴奋作用，能否缓解因TEA 造成的迷走兴奋问题有待探讨。下一步的研究很值得期待。在本研究方案中，麻醉医生需要有足够的专科临床经验，精确掌控麻醉药物的剂量，能够随时转换麻醉方案和解决各种并发症如低氧血症和高碳酸血症，该方案对手术操作者亦提出了更高的技术要求。同时，由于单中心研究不可避免的具有选择偏差，病例选择的局限也限制了该方案的推广应用。随着NIVATS 麻醉方案的越来越成熟，还需要建立一个完整的、标准化、系统化的随访系统，以确保患者安全和更多的临床推广应用。

综上，本研究通过优化手术治疗和麻醉-镇痛方案，可最大限度减少麻醉有创操作损伤，减少手术中全身麻醉用药量，促进胸外伤患者术后加速康复步伐，实现胸外科手术由微创手术切口到涉及麻醉相关的整体微创。