膝关节周围原发恶性骨肿瘤保肢手术方式的研究进展

陈浩斌 张余

1广东省人民医院（广东省医学科学院）骨肿瘤科（广州 510080）；2南方医科大学第二临床医学院（广州 510515）

骨肿瘤是发生在骨骼系统中的肿瘤，属于罕见疾病，而恶性骨肿瘤仅占所有恶性肿瘤不足0.2%［1］，约50%发生在四肢，主要是下肢［2］，既往已有文献报道骨肿瘤发生于膝关节周围的概率较高［3］。过去单纯肿瘤切除术存在高局部复发率和高死亡率，因此截肢手术是膝关节周围原发恶性骨肿瘤的主要手术方式，但仍有80%的患者在术后5年内出现肿瘤远处转移［4］。随着现代医疗技术水平的进步，恶性肿瘤的治疗已经进入一个比较成熟的阶段，5年生存率明显提高［5-6］，患者不再局限于追求生存率，对下肢功能恢复的要求逐渐提高［7］。目前研究证实，采取正确辅助治疗手段并严格按照手术指征，截肢手术与保肢手术治疗膝关节周围原发恶性骨肿瘤的5年生存率基本相同，目前保肢手术已成为治疗膝关节周围原发恶性骨肿瘤的规范手术方式［8］。

探究何种手术方式治疗膝关节周围恶性骨肿瘤，对于改善患者术后功能，减少并发症具有显著的临床意义。膝关节周围恶性骨肿瘤术后常伴有功能急剧下降，并且手术后常造成关节功能紊乱，从而造成患者心理和经济上的负担，因此，改善术后功能恢复是急需解决的问题。目前重建方式主要有机械重建和生物重建，机械重建主要是人工假体置换，但其存在假体无菌性松动、伤口感染率高和骨假体结合部骨折等缺陷［9］；生物重建指利用各种生物学方法和材料进行重建，具有使用寿命长、并发症少和术后功能恢复较好等优点。本文就膝关节周围原发恶性骨肿瘤保肢手术方式研究进展作一综述。

1 膝关节周围恶性骨肿瘤流行病学现况

在膝关节周围肿瘤中，原发性骨肿瘤发生率约为2 ～3/10 万人，占全部肿瘤的2%左右，其中又分为良性和恶性［10］。成人患者中软骨肉瘤最常见，约占40%；其后依次是骨肉瘤（28%）、脊索瘤（10%）、Ewing 肉瘤（8%）和未分化多形性肉瘤（4%），儿童和青少年则以骨肉瘤和Ewing 肉瘤为主［11］。

2 保肢手术的适应证

根据患者的肿瘤的分期和身体耐受情况选择手术方式，国际上较为通用的是Enneking 分期和AJCC 分期［12］。其主要适应证是：Enneking 分期ⅠA、ⅠB、ⅡA 和对化疗反应较好的ⅡB、主要神经血管未受累的恶性骨肿瘤。手术的重要环节是行肿瘤大块切除且边界无残余肿瘤和骨缺损的重建能获得最大的功能恢复。

3 手术方式

随着医疗水平的提升，保肢手术现成为膝关节周围原发恶性骨肿瘤最常用的治疗方法［13］，而完整切除是治疗骨肿瘤的主要方法［14］。四肢骨肿瘤保持术后骨缺损的重建方式包括非生物学重建即肿瘤型假体置换、生物学重建（同种异体骨移植、瘤骨灭活再植、自体骨移植、骨水泥植入和关节融合等方式）和复合重建。

3.1 肿瘤型假体置换 目前，假体置换被广泛运用于膝关节周围肿瘤切除后骨缺损的重建［15］，肿瘤型假体置换术后早期恢复快、功能好，能获得较高的生活质量，常用于保留膝关节周围骨肿瘤患者的膝关节功能［16］。股骨远端和胫骨近端是骨肿瘤的好发部位，股骨远端和胫骨近端肿瘤假体通常用于肿瘤切除后的重建［17-20］。

具体方法和方式：常见膝关节肿瘤假体类型有单纯铰链肿瘤型假体、旋转铰链肿瘤型假体、可定制肿瘤型假体以及组配式肿瘤型假体（组合型假体、微创可延长假体、无创可延长假体、生物型可延长假体和3D 打印肿瘤型假体）。单纯铰链肿瘤型假体：只有屈伸活动，无内外翻及内外旋运动，骨和骨水泥界面处应力较大，假体磨损和无菌性松动发生率都较高；旋转铰链肿瘤型假体：可内外翻、内外旋及假体间分离活动，符合膝关节的生理活动，并发症较单纯铰链型低，是手术常用的假体之一；可定制膝关节肿瘤假体：根据患者肿瘤大小范围、所需假体的长度、患者髓腔直径等数据制定个体化的假体；组配式肿瘤型假体：（1）组合型假体：通过调换合适的组件延长假体。（2）微创可延长假体：通过微创手术调节假体长度。（3）无创可延长假体：通过磁场加热、熔化解压、假体延长和冷却固定的机制延长假体长度。（4）生物型可延长假体：通过髓内钉植入的骨痂牵引系统，以自动化控制肢体的延长。（5）3D 打印肿瘤型假体：对患者的解剖结构以及实际情况匹配进行准确评估，此外假体的设计也有利于肌肉附着［18］。

肖砚斌等［21］对膝关节周围恶性骨肿瘤的保肢治疗的患者进行了7年的随访，认为肿瘤型膝关节假体置换可获得较好的下肢功能。JOSHUA等［22］研究表明膝关节置换术能改善下肢功能，恢复负重，是治疗股骨远端和胫骨近端病理性关节周围骨折的有效方法。另有研究［23］表明膝关节周围肿瘤假体重建术后的假体5年存活率超过85%，二次翻修手术假体5年存活率为57% ～93%，而10年存活率为60% ～88%［24］。在国外，使用假体植入物进行手术重建是首选的方法［17］，由于研究报道大约25%的患者手术后起存活不足两年，而通过膝关节假体置换的肿瘤患者可迅速恢复下肢行走功能，是假体置换的优点之一［25］。MAVROGENIS 等［26］对225 例膝关节周围肿瘤的患者进行术后分析，研究发现旋转铰链胫骨假体与单纯铰链胫骨假体相比，旋转铰链胫骨假体重建术具有更好的运动功能。

假体置换最常见的并发症为局部复发、感染、假体无菌性松动、机械老化，假体断裂和骨折等，此外，假体还具有费用普遍较高以及寿命有限等问题［27］，且术后并发症发生率较常规膝关节假体置换的发生率高5 ～10 倍［3，16］。HENDERSON 等［28］回顾了2 861 例接受股骨远端肿瘤假体治疗的患者，发现无菌性松动是假体置换最重要的并发症，发生率为11.5%，占所有并发症的43.1%，但胫骨假体松动的发生率较低［19］。胫骨近端假体中出现导致翻修的假体松动较股骨远端假体少见，假体生存结果存在一定差异，5年生存率约为64%～94%［20］。另有研究表明普通髋、膝关节置换术后的假体周围感染率为0.9% ～3.0%；而肿瘤型髋、膝关节置换术后感染的发生率更高，初次置换术后大约为10%，翻修术后可高达43%［29］。

3.2 瘤骨灭活移植、异体骨移植与自体骨移植 肿瘤切除术后的骨缺损重建是必要的，重建方法包括同种异体移植、肿瘤骨灭活自体移植和自体骨移植等。对于原发恶性骨肿瘤，由于大部分患者为青少年，生物学重建仍是首选方法之一［30］。

3.2.1 异体骨移植 同种异体骨来源于新鲜尸体骨，同种异体骨在植入前会进行射线消毒避免疾病传播的风险，进行最低剂量为25 Gy 辐射可达到无菌条件保存，手术植入患者体内后用钢板或髓内钉固定［31］。

APONTE-TINAO等［32］方法对35例膝关节（股骨远端和胫骨近端）骨肉瘤患者行保留骨骺切除肿瘤及同种异体骨植骨重建，随访时间为1 ～16年，且无患者失访，5年肢体存活率为97%，保留骨骺切除肿瘤及同种异体骨植骨重建技术的优点是保留了年轻患者的正常关节，避免了假体置换的并发症。

异体骨移植术后多存在排异、感染、不愈合、骨折等多种并发症，总体并发症发生率可能超过50%，包括30%的感染率［33］，感染情况严重很可能需要截肢，骨端之间不愈合发生率为17%～50%［34］，并不是理想的重建方法［35］。更有文献报道，异体骨移植的骨折发生率在11%～45%［36］。

3.2.2 自体瘤骨灭活移植 （1）液氮冷冻法：肿瘤骨切除后先将其置于液氮中进行20 min 灭活处理，室温下解冻10 min 后再置于蒸馏水中解冻10 min，使用髓内钉或钢板重建灭活瘤骨。必要时可采用骨水泥加强固定，肿瘤在液氮冷冻过程中细胞损伤导致组织蛋白释放，而组织蛋白具有抗原性，从而启动体内对肿瘤细胞的免疫反应［37］。PERMSAK 等［27］回顾了12 例原发性恶性肿瘤患者接受液氮冷冻自体瘤骨灭活移植重建方式，平均随访时间为32 个月，12 例中有7 例功能恢复良好，发现液氮冷冻自体瘤骨灭活移植重建在下肢功能恢复和局部复发控制方面具有良好的效果，这种手术方式为患者提供了新的选择。

（2）高温灭活法：巴氏法灭活肿瘤骨，即切除后的肿瘤骨在65 ℃的温度下加热30 min 后回植于患者本人，巴氏法不仅可灭肿瘤细胞同时保留骨形态发生蛋白，还保留了成骨细胞和骨髓造血细胞的活性［38］。另一种方法是将肿瘤骨高压蒸汽130 ℃中处理8 min 后，于抗生素中浸泡5 min，用钢板加强固定灭活骨［39］。第三种方法是切除肿瘤骨及周围软组织，去除周围软组织后，将其煮沸30 min，无菌生理盐水冲洗后用钢板螺钉或髓内钉进行固定［40］。LIU 等［41］对10 例采取整块切除肿瘤后瘤段骨高温灭活法的恶性骨肿瘤患者进行随访，平均随7年，所有患者均未发生骨折。

（3）微波消融法：肿瘤消融技术是指将热疗作用于肿瘤区域，达到杀灭肿瘤的一项技术，临床应用已有100 多年历史［42］。微波消融术可利用微波电磁场热效应对肿瘤产生一系列灭活作用，包括直接杀伤、诱导凋亡、破坏肿瘤血管及促进免疫等，局部高热可导致肿瘤细胞基质蛋白、线粒体酶和核酸组蛋白复合物凝聚，四肢骨肿瘤治疗达到临床效果推荐不低于60 ℃的微波消融治疗［43-44］。ZHE 等［45］回顾分析32 例股骨、胫骨恶性骨肿瘤行原位肿瘤微波消融灭活术和钢板固定，平均随访108 个月，其中25 例患者存活3年以上，均获得较好的下肢功能和外观，发现微波消融术是一种可行、有效的保肢手术方法，可为四肢恶性骨肿瘤提供一种新颖的治疗方法，避了免截骨或假体置换。

（4）放射灭活法：肿瘤骨切除后，尽可能清除干净肿瘤组织，保留韧带和肌腱以备重建。因50 Gy 的放射剂量可以实现肿瘤细胞的完全杀灭，所以术中用50 Gy 进行一次性照射灭活肿瘤细胞，最后采用髓内钉和或钢板将灭活后的瘤骨重新植入患者体内［46］。

（5）酒精灭活法：完整取下肿瘤骨后，先于无菌蒸馏水中浸泡30 min，减少肿瘤细胞种植的可能，再将瘤骨放置入99%酒精浸泡30 min 后用生理盐水反复冲洗，灭活骨采用髓内钉或股骨远端钢板固定，骨缺损处可用含阿霉素的骨水泥填充［47］。无水酒精杀灭肿瘤的病理生理机制研究证实，酒精灭活后仅骨表面和髓腔内薄层组织变性坏死，蛋白质发生凝固，血管的生成需要不少于10 d 的时间，肿瘤细胞在缺氧缺血状态下而发生坏死凋亡［48］。YANG 等［49］对58 例行酒精灭活再植术的恶性骨肿瘤患者进行随访，49 例患者的移植物存活，患肢术后行走功能良好，患者均对术后功能恢复较为满意。

自体瘤骨灭活移植的优点：采用高温灭活、放射灭活、液氮冷冻、酒精灭活和微波消融等各种方法进行自体瘤骨灭活回植，近期的下肢功能较好，是一种节省费用的选择，感染和排异反应的发生率都相对较低，灭活的肿瘤细胞还可激活免疫系统，增强患者免疫反应［35，48］。

自体瘤骨灭活移植的缺点：主要的缺点是增加了局部复发率和术后化疗会延迟骨愈合及导致骨折的发生，还可能存在下肢不等长等远期并发症［35，48］，有文献报道自体瘤骨灭活移植的失败率可达52%［50］。然而LIU 等［33］研究证明，假体重建在局部复发率和转移率方面与自体骨灭活后移植物重建手术方式相似，而假体重建患者的有更高翻修率。

3.2.3 自体骨移植 带蒂血管骨移植以取腓骨为居多，其次是髂骨［51］，现已被证实是一种可靠的技术，疗效可靠［52］。

自体瘤骨灭活移植的优点：自体骨移植是重建手术的首选，因为自体骨具有良好的组织相容性，无排斥反应，并且没有疾病传播的风险，使用新鲜的自体骨移植时，保留了成骨细胞活性，移植后能够分泌多种生长因子，迅速刺激成骨细胞的分化，适合于四肢骨大段骨缺损的修复［53］。ALEJANDRO 等［54］研究表明27 例行骨肉瘤切除术后行自体腓骨移植，术后随访1年以上，得出结果是自体腓骨移植是一种可靠的手术方式，患者均获得满意的远期疗效，随访第1年内可恢复患肢完全负重行走功能。

自体瘤骨灭活移植的缺点：其缺点是腓骨骨量及长度有限，且在形态和成分与移植区域上有一定差异，可能发生愈合不良［55］。

3.3 骨水泥植入 在内固定的填充物中最常用到的是骨水泥即聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylic，P MMA）是一种具有空间充填及载荷传递作用的材料。

优点是使用方法简单、取材方便等。骨水泥聚合反应可以产生60 ℃以上的高温，释放的热量对癌细胞可以进一步灭活可以减少肿瘤复发率，同时聚合反应带来的热效应对周围感觉神经末梢可能有一定的破坏作用，从而产生对骨肿瘤的止痛作用，RUGGIERI 等［56-57］总结前人的研究，发现长骨恶性肿瘤中注入骨水泥是一种安全、有效的止痛方法，能较好地恢复肢体的功能，且继发性骨折并不常见。

骨水泥植入可导致骨水泥植入综合征（bone cement implantation syndrome，BCIS），是一种少见但非常严重的骨科手术并发症，常发生于髋或膝关节置换手术时骨水泥假体植入过程中。有研究表明骨水泥型全髋关节置换术BCIS 发生率0.14%～0.68%，半髋置换术BCIS 发生率0.4% ～4.3%［58］。国外研究发现骨水泥型全髋关节置换术中的死亡率约为0.11%［58-60］，国内研究对1998-2005年华南五所大型医院收治的2 435 例2 516 侧骨水泥型髋关节置换术进行回顾性研究发现，由BCIS 导致的死亡率为0.29%［60］。

3.4 复合重建

3.4.1 自体瘤骨灭活复合自体骨移植 自体腓骨移植单独用于股骨、胫骨等负重部位的重建远期可能有应力骨折的风险，骨折率达35% ～50%［61-63］。清理移植骨髓腔后将腓骨插入，应保证腓骨两端至少各有2 cm 骨段插入吻合端。移植骨与缺损部位接合后，用接骨板进行固定。

近年来用带血管腓骨复合自体灭活瘤骨移植技术用于节段性长骨缺损重建有诸多优点：操作较为简单，骨头来源于患者，不存在发生免疫反应和传播性疾病的潜在风险，自体活化腓骨的还可促进骨愈合，恢复骨量，患肢可恢复较好功能，也能减轻患者家庭经济负担，肢体功能恢复与对侧相比无差异［64］。单纯自体灭活瘤骨或异体骨移植在并发症方面有很多是相同的，伤口感染、骨愈合不良、异体骨骨折和吸收、骨活化不全等并发症可达30%左右［65］。LI 等［66］对8 例股骨骨肉瘤患者采用带血管蒂腓骨瓣复合液氮灭活瘤骨重建方式，平均随访时间54 个月，平均缺损长度15 cm，骨折平均愈合时间12 个月，平均完全负重时间8 个月，所有患肢均骨性愈合，无感染和骨折的发生，肌肉骨骼肿瘤协会评分系统（Musculoskeletal Tumor Society scoring system，MSTS）为27 ～30 分，认为带血管蒂腓骨瓣复合液氮灭活瘤骨是修复股骨骨肉瘤术后大面积骨缺损可靠、耐用的方法，其具有愈合快、并发症少等优点。

3.4.2 自体瘤骨灭活或异体骨复合假体 清除膝关节周围原发恶性骨肿瘤，扩大髓腔，取出膝关节假体，量取需要回植缺损骨的长度，最后缺损部位插入自体瘤骨灭活或异体骨移植物-假体复合物。

DAE-GEUN 等［67］回顾了15 例股骨远端骨肉瘤患者，手术采用了巴氏法灭活肿瘤骨复合假体重建，随访35 ～78 个月，5 例患者出现骨不连，其中有3 例患者出现假体松动的现象，无患者发生感染或骨折的并发症，15 例患者均对下肢功能恢复结果满意。巴氏法灭活肿瘤骨复合假体重建失败率和并发症发生率都较低，可作为重建股骨远端大段骨缺损一种替代方法。QU 等［68］收治29 例原发性恶性肿瘤患者行假体复合大段同种异体骨或自体瘤骨灭活移植置换，发现两组患者下肢功能恢复良好，无菌性松动发生率低，且两组病人骨愈合率和下肢功能恢复情况没有显著差异，是治疗股骨远端或胫骨近端肿瘤切除后大面积骨缺损的一种手术选择方式。

因肿瘤范围过长采用全股骨置换术需要牺牲两个相邻的关节，与使用传统的肿瘤假体相比，会导致下肢功能的显著降低。肿瘤型人工全膝关节假体复合大段同种异体骨移植置换对于截骨较长的患者来说，由于残留骨较短、假体无菌性松动和假体周围骨折，会导致假体柄在髓腔内失稳。将同种异体骨移植与膝关节假体两项技术复合应用可以延长残留骨的长度，保证假体的稳定性［3，69］。NATHAN 等［69］对12 例肿瘤切除后接受同种异体骨和膝关节假体复合重建的患者进行回顾性分析，平均随访时间为49 个月，发现胫骨近端肿瘤切除后，异体骨复合假体重建可维持良好的下肢功能，同时增强肌腱附着性及提高关节表面耐磨性，且术后并发症发生率较低。

3.4.3 自体骨复合异体骨复合移植术 扩大异体骨的髓腔，将已取出游离腓骨瓣插进异体骨的骨髓腔内，在肿瘤切除后，使用克氏针将腓骨临时固定于异体骨中，将同种异体骨和腓骨移植入患者体内，使用钢板加螺钉或单独螺钉固定，吻合腓骨瓣血管，术中腓骨瓣的长度由骨缺损范围决定，应比异体骨长5 cm。

同种异体骨提供坚固皮质外壳骨，而游离腓骨瓣富含血液和活细胞，为同种异体骨提供血液供应和促进成骨，加速骨愈合，综合了自体骨和同种异体骨移植术的优点。STEVEN 等［70］对7 例患者行自体腓骨复合异体骨复合移植术，平均随访36 个月，结果显示全部患者保肢术成功，术后10 d后所有患者骨扫描结果均为阳性，无骨折和感染发生，自体骨复合异体骨复合移植术为肿瘤切除后大段骨缺损的修复提供了另一种选择。

3.5 关节融合术 膝关节融合术最常用于治疗因感染、骨量丢失或不可修复的伸肌结构造成的全膝关节置换术，此外，关节融合术也是肢体恶性骨肿瘤切除后的一种生物重建方式，它主要用于股骨远端或胫骨近端肿瘤切除后的膝关节融合。该术式可维持肿瘤切除术后患者关节稳定性，适用于肌肉大部分切除、不适合重建膝关节的青壮年［71-72］。在肿瘤假体失败或多次翻修导致大量骨丢失的情况下，传统的关节融合术已经不能有足够的骨量来实现融合，已报道关节融合术的手术方式包括使用带血管的腓骨移植及同种异体移植等［73］。

SHIH 等［72］对86 例膝关节周围骨肉瘤患者进行了手术治疗，广泛切除假体重建35 例，肿瘤切除后关节融合术36 例，截肢15 例。3 组局部复发率相似（假体重建组为11.4%，关节融合组为11.1%，截肢组为6.7%）。关节融合组5年生存率为39%，明显低于人工关节组（60%），但高于截肢组（13%）。7 例关节融合术患者（7/24，29%）出现主要并发症，包括骨不连、感染和异体骨骨折。关节融合术患者的功能结果虽不如假体置换的患者，但关节融合术为患者提供了一种替代截肢的重建方法。

膝关节融合术的并发症发生率较高（20%～84%），包括肿瘤复发、腓总神经麻痹、切口不愈合、血栓性静脉炎等。腓总神经麻痹相对多见，部分病例经神经松解术等处理后可完全恢复。由于严重的骨缺损和再发感染，关节融合术后不愈合的治疗非常棘手［74］。

4 术后功能评估

传统评估手术方式的疗效，主要包括对其生存率、死亡率、存活期、无进展生存期的评估，但较少有人关注其下肢功能评估的方法。术后判断下肢恢复功能主要有肌肉骨骼肿瘤协会评分系统（Musculoskeletal Tumor Society scoring system，MSTS）、Enneking评分、多伦多肢体挽救评分（Toronto Extremity Salvage Score，TESS）等评分方法［75-76］，现今对下肢功能评分推出了新的评估方式——步态图，步态仪器测量患者术前、术后步态功能，能在步态方面了解到患者康复阶段的差异。黄文汉等［77］于2020年发表的步态图评估膝关节运动的专家共识中提及步态分析技术是利用生物力学手段检测与分析，研究步行规律的检查方法，揭示步态变化的关键环节及影响因素，在膝关节运动功能评估及运动医疗康复领域提供规范性的指导和指引。

5 展望

综上所述，随着手术技术、化疗、影像学以及手术器械的不断发展，保肢手术已成为膝关节周围原发恶性骨肿瘤规范的外科手术方式。但是仍有许多问题需要去解决，自体瘤骨灭活术中剥除肿瘤组织的外科手术边界标准暂无定论，若肿瘤原位复发，则加重患者的心理和经济负担；异体骨移植需考虑移植后如何减少和防止感染、机械性并发症等诸多并发症；复合重建临床医生需要如何提高移植腓骨瓣的存活率及避免移植部位发生感染，提高创面愈合率；假体置换需考虑假体价格、翻修，断裂及高感染的问题。

现今采用步态分析的方法来进行评估膝关节术后的功能逐渐被医患双方接受和采纳，并且逐渐得到业界的重视。接受膝关节外科手术后的患者如膝关节置换及膝关节周围肿瘤切除重建术后推荐开展步态图分析［77］。

为了进一步提高膝关节周围原发恶性骨肿瘤保肢手术的治疗效果，还需要在手术技术、化疗方式、人工假体、生物材料、自体骨、肿瘤骨及异体骨生物学特性等方面开展进一步研究，这是骨肿瘤外科未来研究和探寻的方向之一。微波消融术与内固定物相结合的生物重建，利用微波消融术可直接杀伤、诱导凋亡、破坏肿瘤血管、促进免疫及增强肿瘤对化疗的敏感性等，可能会更符合患者需求［43］。