缺血性脑卒中相关的肥胖悖论研究进展

谢 涛综述， 方 琪审校

脑卒中俗称中风，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，具有发病率、致残率、复发率和死亡率高的特点[1]。脑卒中是中国居民第一位死亡原因，其中缺血性脑卒中危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟和高脂血症，肥胖、营养不良、缺乏运动、睡眠呼吸暂停[2]、电子香烟[3]、脂蛋白a增高等[4]。目前，肥胖也是一个日益严重的公共卫生问题[5]，在过去几十年中肥胖人群在不断增加。传统上，它被认为是健康状况不佳的指标。但是最近在脑卒中的人群中出现了一些“肥胖悖论”的概念，表现为体重较高的脑卒中人群却表现出预后更好，死亡率更低[6～13]。但目前尚不能确定这种肥胖悖论是否确存在[14～17]，而且可解释的潜在机制知之甚少，在仅有的研究中涉及了代谢障碍、炎症、肌肉骨骼含量、肠道菌群及营养等方面，但却没有最终结论。本文就上述方面的研究进展进行综述。

1 肥胖的定义

根据2014年美国心脏病学院/美国心脏协会/肥胖学会(AHA / ACC / TOS)等[18，19]发表的《成人超重和肥胖管理指南》，Abusnana等[20]认为应首先使用体质指数(body mass index，BMI) 来确认是否存在肥胖，但需要考虑到患者的种族区别。成年人应每年使用BMI进行筛查。BMI是一种简单且广泛使用的估算身体脂肪量的方法。在大多数人口中，BMI≥25 kg/m2的临界值用于评估超重或肥胖。不同种族人群的BMI临界值不同，例如，对于南亚，东南亚、东亚的成年人超重和肥胖症，应分别使用BMI≥23 kg/m2和≥27.5 kg/m2进行超重和肥胖的筛查，而对于中国人群，建议使用24 kg/m2≤BMI≤28 kg/m2和BMI≥28 kg/m2分别评估超重和肥胖[21]。但是单纯用BMI来评估肥胖也存在局限性，例如同样是BMI>30 kg/m2的人群，运动员肌肉含量上升，脂肪含量下降，心肺功能上升；非少肌型肥胖的人群肌肉含量上升，脂肪含量上升，心肺功能可能轻微受损；而少肌型肥胖的人群肌肉含量下降，脂肪含量上升，心肺功能可能严重受损[9，22，23]。所以进一步评估中心型肥胖的指标显得尤为重要，包括了腰围(waist circumference，WC)、腰高比(waist-to-height ratio，WHtR)、腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)、颈围(neck circumference，NC)、以及身体形状指数(a body shape index，ABSI)。对于南亚和中国人群，认为男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm即为肥胖[24]，而在日本则认为男性腰围≥85 cm，女性腰围≥90 cm是合理的；根据WHO 推荐的标准，男性WHR≥0.9，女性WHR≥0.85可定义为肥胖[25]；根据2004年美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所建议男性和女性均以WHtR≥0.5为腹型肥胖的诊断标准[26]；近年来，颈围测量被认为是识别腹型肥胖的一种筛查手段，男性≥38 cm，女性≥35 cm即为肥胖，但应考虑到部分阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)的患者[27]；皮褶厚度男性大于51 mm，女性大于70 mm，也可以认为是肥胖[28]；ABSI是一种新的体形评价指标，它除了考虑到BMI，还需要考虑腰围，采用这种ABSI指标可以来评价和预测过早死亡风险，比传统的BMI指标预测效果更好。ABSI值为0.083 m11/6kg-2/3是区分肌少性肥胖患者的最佳阈值[29]。

2 肥胖悖论

“肥胖悖论”这种现象近来在急性缺血性卒中患者中也得以体现[10]。肥胖患者的院内死亡风险及早期入院风险均更低，两者分别为14.9%和5.9%[30]。韩国的一项研究分析了703例高BMI患者3 m后改良Rankin量表评分(modified Rankin Scale，mRS)，也发现肥胖的缺血性脑卒中患者存在更好的预后[31]。

2.1 肥胖与缺血性脑卒中死亡率

Raquel Barba等分析了201272例急性脑卒中患者，男性占49.2%。脑卒中的亚型为缺血性卒中91.6%，脑出血7.8%，蛛网膜下腔出血0.6%。共有14047例受试者(7.0%)肥胖。与非肥胖患者相比，肥胖患者更多为女性(60.1% vs 50.2%；P=0.001)，年龄更轻(72.2% vs 77.4%；P=0.001)，吸烟率更高(12.2% vs 9.0%；P=0.001)。共病情况很常见，在校正潜在的混杂因素后，肥胖患者的死亡率比非肥胖患者低29%(OR=0.71；95%CI0.67～0.76)[32]；Peter Wohlfahrt对736例首次缺血性脑卒中患者进行分析，发现与肥胖组相比，正常体重组的死亡率更高，体重偏低的存活率最差(P=0.001)。校正多个混杂因素后，肥胖患者有更高的生存率(HR=0.50；95%CI0.27～0.93；P=5.03)，而体重下降超过3kg则增加了死亡风险(HR=5.87；P=5.001)[33]。Dearborn等对3729例患者进行分析，发现超重患者发生卒中或心肌梗死的风险和全因死亡率较低，但校正基线后，只有全因死亡率的差异较为显著(HR=0.71；95%CI0.51～0.99)[11]。但是在另一项关于静脉溶栓的试验中并未发现肥胖患者的死亡率低于正常体重患者(P=0.337)[34]。

2.2 肥胖与缺血性脑卒中非致死性结局

Emilio Rodríguez-Castro等发现出院时不能独立行走(mRS≥4)的肥胖患者在3 m时恢复独立行走(mRS≤3)的比例更高(50.0% vs 16.7%，P=0.034)，神经功能障碍有恢复更好的趋势[10]；来自韩国的Kim等调查了703例受试者，BMI较高的患者同样表现出更好的短期预后，证实超重或肥胖与较好的预后独立相关[35]。随后Demet Funda Bas等对肥胖组和非肥胖组进行分析时发现肥胖患者入院时NIHSS评分显著降低(P=0.049)，但严重神经功能缺损(NIHSS评分≥10)的发生率在组间相似(P=0.318)。肥胖对24 h NIHSS评分无影响(P=0.736)；在预后良好(P=0.145)、有症状出血(P=0.588)、无症状出血(P=0.236)或方面均无明显差异。

2.3 代谢紊乱、肥胖与缺血性卒中

代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)的定义为(1)腹型肥胖：男性腰围≥90 cm，女性≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或葡萄糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已确诊为糖尿病并治疗者；(3)高血压：血压≥130/85 mmHg及(或)已确认为高血压病治疗者；(4)空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白胆固醇<1.0 mmol/L。以上具备三项或更多项即可诊断[36]。MetS的炎症状态和凝血系统激活造成血栓事件的发生。

来自土耳其的一项实验观察了319例静脉溶栓的患者(平均年龄65±11岁，男性占56.4%)，182例(57.1%)被诊断为MetS(平均年龄66±10岁，男性48.4%)。MetS患者的年龄明显大于其他患者(P=0.035)，女性比例也相对较高(P=0.001)。两组患者在入院时NIHSS评分无差异(P=0.167)、病因无差异(P=0.385)，但是MetS组在24 h NIHSS评分却显著升高(P<0.001)，出血发生率无差异。在多元logistic回归分析中，只有糖尿病(P=0.006)和入院NIHSS评分(P=0.003)是早期临床反应的独立预测因素。在3 m时，非MetS的患者更易获得良好的功能恢复(mRS 0～1)(P=0.003)，死亡率没有差异(P=0.417)。对肥胖MetS患者进行亚组分析，肥胖MetS患者的NIHSS评分低于非肥胖MetS患者(P=0.025)。两组间24 h NIHSS评分、无症状(P=0.211)或有症状(P=0.787)出血发生率、3 m时mRS评分(P=0.829)和死亡率(P=0.445)无差异。多变量logistic回归分析显示糖尿病(P<0.001)和入院NIHSS评分(P<0.001)是预后不良的独立预测因素[37]。Dearborn等发现在BMI正常的患者中，代谢综合征的存在与卒中、心肌梗死和死亡率的风险增加相关，但在超重或肥胖患者中未观察到这种影响[11]。Lee等对韩国4884例缺血性脑卒中患者进行随访，发现在代谢正常的患者中，无论肥胖的严重程度如何，肥胖都不会增加缺血性卒中的风险。在代谢异常的患者中，肥胖与卒中风险增加显著相关。在按体重指数分组的分析中，代谢异常与卒中的关联更明显。在正常体重和肥胖患者中，代谢异常较正常者罹患缺血性卒中的风险更高。总的来说，代谢异常与缺血性卒中之间的关联要明显高于肥胖本身与卒中之间的关联[38]。

表1 肥胖与缺血性脑卒中研究总结

3 讨 论

我们在上述多项研究中寻找超重或肥胖与卒中临床结局之间的关系。绝大多数研究报告超重或肥胖患者的死亡率降低，而超重对卒中结局的有利影响也被归因于此。值得注意的是，在校正混杂因素后，这些相关性大多仍然具有统计学意义。这些结果提示超重卒中患者具有更高的生存率和更好的临床结局。

于是我们尝试对这些研究做出结论分析，发现出现肥胖悖论可能存在以下原因：

3.1 炎症学说

Emilio Rodríguez-Castro等发现BMI较高的患者更容易腔隙性脑卒中，此类患者的血浆肿瘤坏死因子-α，白介素-6和白介素-1β的水平显著降低[33]。所以肥胖患者可能存在卒中后某种增强的消炎作用来抵消炎症反应，同时也可能存在炎症耐受而降低卒中的损害[10]；另外，在肥胖患者中，良好预后的脑卒中患者的内脏脂肪比例明显降低[46]，既往的理论认为内脏脂肪组织比例与炎症、胰岛素抵抗均正相关。

3.2 代谢学说 卒中后体重减轻是一种普遍现象，个体可能会失去体内稳态调节能力，变得更容易受到慢性病或并发症的分解代谢等影响。由于肥胖患者的代谢储备更高，严重的代谢储备失调在肥胖患者中可能较少见[39]。瘦素在很大程度上是有效的神经保护剂，皮下脂肪组织是瘦素和脂联素的主要来源，经研究发现肥胖患者外周血瘦素水平显着升高，这也可能是肥胖脑卒中患者预后更好的原因之一[47]；另外，虽然较高的血脂水平并不意味着良好的营养水平，但可以预防急性卒中后高分解代谢状态而达到更好的预后[40]。

3.3 肌肉学说 较高的肌肉含量意味着更好的葡萄糖代谢能力以及更好的适应性，降低全身性炎症，从而预防不良结局。与肌肉减少有关的肥胖发生不良结局的可能性更大，其机制尚待阐明，或许存在更严重的炎症反应和胰岛素抵抗[48]。研究表明，体重减轻超过3 kg与卒中后不良结局有关；运动减少与各种并发症和不良预后有关。体重过轻患者肌肉含量偏少可能会对他们的活动能力产生负面影响，这可能会导致不良结局[49]。所以肌肉力量对于卒中后的运动和康复至关重要。

3.4 其他 与消瘦患者相比，肥胖患者被诊断出的合并症更多，早期服用最佳组合药物的机率更高[37]。

4 总 结

在既往对肥胖和卒中的认识中，往往认为肥胖是发生卒中的一个重要危险因素，但越来越多的证据表明不伴有代谢障碍的超重或肥胖脑卒中患者可能存在更好的预后。其中的机制较为复杂，混杂因素也较多。另一方面，有必要进行设计良好、功能充分的随机对照试验，评估肥胖本身对卒中发生和复发的影响。此外，未来的观察性研究应以人群为基础，具有前瞻性，并考虑到以前研究的方法学局限性故仍需进一步探索，以为脑卒中的二级预防提供更为重要和准确的依据。