玻璃体内注射抗VEGF药物治疗病理性近视脉络膜新生血管的临床疗效

吕莎，宋胜仿，李华，刘世纯，徐霁，杨倩颖，张冬梅，吴坷，张瑜

（重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160）

病理性近视（pathological myopia，PM）是一组以屈光度进行性加深、眼轴持续性增长、常常伴有视网膜脉络膜进行性损害的眼底改变的临床疾病。在病理性近视引起的视网膜脉络膜损害中，脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）是其最常见的并发症之一，是引起病理性近视患者视力严重下降，甚至视力丧失的主要因素[1]。近年来，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）类药物已经逐渐成为治疗PM-CNV的主要药物[2-6]。雷珠单抗在治疗PM-CNV的有效性及安全性已得到了证实，但在治疗方案的选择上目前仍具有争议[3-6]。本研究将我院行玻璃体腔注射雷珠单抗的PM-CNV患者作为研究对象，进行短期随访观察临床疗效，为选择适当的治疗方案提供理论依据，现报道如下。

一、资料与方法

（一）研究对象

选取2018年7月至2020年7月在重庆医科大学附属永川医院眼科诊断为PM-CNV的患者50（50眼）；所有患者均采用雷珠单抗玻璃体内注射。纳入标准：（1）年龄18岁；（2）屈光不正在－6.00D 及以上或眼轴26.5mm，眼底呈病理性近视眼底病变；（3）出现视力下降，视物中心出现暗点、视物变形或视物遮挡等症状；（4）眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查有CNV荧光素渗漏和（或）出现局部强反射、黄斑出血，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）显示视网膜内或下积液、视网膜增厚以及与病灶相关的视力下。排除标准：（1）影响眼底检查的屈光介质混浊及瞳孔缩小者。（2）其它眼底病变引起的黄斑CNV者。（3）伴有影响视功能的其它眼部疾病，如糖尿病性视网膜病变、视网膜脱落、青光眼、视神经病变、葡萄膜炎等者；（4）有内眼手术史、玻璃体内注药史、黄斑部激光光凝史者。（5）严重的高血压、糖尿病、心脑血管病、肾功能障碍者及其他全身系统性疾病者。（6）未按研究计划坚持治疗及随访者。本研究经我院伦理委员会批准，所有入选患者明确诊断后均签署知情同意书。根据治疗方案的不同将PM-CNV的患者分为1+PRN组（注射一次后再按需注射）、3+PRN组（连续注射3个月后再按需注射）两组。

（二）治疗方法

告知患者治疗风险后行玻璃体内注射雷珠单抗（intravitreal injection of ranibizumab，IVR） 治疗。治疗前3天，患者均给予左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次。手术室内按内眼手术要求常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液行眼球表面麻醉，使用生理盐水和 50 g/L聚维酮碘冲洗结膜囊。在患眼鼻下方或颞下方角膜缘后3.5～4.0mm处垂直于眼球进针，玻璃体内缓慢注射雷珠单抗（Novartis Pharma Schweiz AG，进口药品注册号S20170003）0.05mL。出针后，用无菌棉签轻压穿刺口。注射完药物后询问患者有无光感，观察前房情况。后给予妥布霉素地塞米松眼膏包扎患眼。术后第2天复查，观察患眼视力、眼压、前房、晶状体及眼内有无炎症反应等；并继续给予患者左氧氟沙星滴眼液滴眼，妥布霉素地塞米松滴眼液点眼每天4次，共7天。

（三）观察指标

所有患者均持续随访12个月，治疗后1-3个月，每月随访一次，3个月后每3个月随访一次。对比治疗前与治疗后3个月、6个月、12个月BCVA、黄斑中心凹视网膜厚度CMT的变化情况。同时，对比治疗后12个月患眼FFA检查观察病灶处CNV渗漏情况对其疗效进行评估，具体标准如下：1.渗漏停止：病灶处CNV仅轻微染色或无渗漏；2.渗漏减少：CNV渗漏面积减少幅度≥1/2；3.持续渗漏：CNV渗漏面积减少幅度≤1/2；或渗漏增加。渗漏停止、渗漏减少视为治疗有效。

（四）再治疗标准

1.自觉视力显著下降；2.OCT表现：发现任何方向上视网膜与术前相比增厚≥100μm，视网膜下或视网膜内液体积存，出现新的视网膜下或视网膜层间出血；3.FFA表现：CNV无明显改善或渗漏增加或出现新的渗漏病灶。出现上述一项及以上者即可进行玻璃体内注药1次。

（五）统计学方法

采用SPSS21.0统计学软件进行数据分析，BCVA、CMT等计量资料均采用均值±标准差表示，比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

（一）一般状况

患者共50例50眼，其中男22例22眼，女28例28眼；年龄25～77岁，平均52.3岁。1+PRN组中男12例、女13例，3+PRN组中男10例、女15例。两组患者之间平均年龄、性别、BCVA、CMT值均无明显差异（P＞0.05）。

（二）治疗前后远视力的BCVA比较

两组患者治疗后3、6、12个月远视力BCVA与术前相比，均明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间对比均无差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后远视力BCVA比较（± s）

表1 两组患者治疗前后远视力BCVA比较（± s）

组别 例数 治疗前 治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月1+PRN组 25 0.14±0.05 0.32±0.11 0.35±0.15 0.41±0.18 3+PRN组 25 0.13±0.02 0.30±0.09 0.36±0.14 0.42±0.17 t值 0.172 0.325 0.164 0.137 P值 0.322 0.157 0.361 0.401

（三）治疗前后CMT值比较

两组患者治疗后3、6、12个月CMT值较术前相比降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间对比均无差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后CMT值比较（± s，μm）

表2 两组患者治疗前后CMT值比较（± s，μm）

组别 例数 治疗前 治疗后3个月治疗后6个月治疗后12个月1+PRN组25 325.8±37.62 282.2±29.13 270.1±35.84 251.6±38.21 3+PRN组25 332.8±22.35 280.3±31.25 265.6±36.23 247.2±29.52 t值 0.672 0.204 0.561 0.312 P值 0.211 0.432 0.319 0.402

（四）治疗前后眼底荧光造影检查荧光渗漏情况

术后12个月随访FFA检查显示：1+PRN组中21眼病灶处CNV渗漏完全停止或减少，治疗总有效率为84%。3+PRN组中23眼病灶处CNV渗漏完全停止或减少，治疗总有效率为92%高于1+PRN组，但差异无统计学意义（χ2=0.758，P=0.384）。

表3 两组患者治疗后荧光素渗漏面积比较［例（%）］

（五）玻璃体腔注药术后并发症

治疗过程中5例患者出现注射部位球结膜下出血，均2周后结膜下出血吸收完全。3例患者玻璃体内注药术后第2天出现一过性眼压升高，经药物治疗后眼压在正常随访期间都恢复正常。所有患者未见晶状体损伤、眼内炎、角膜擦伤等局部并发症；所有患者均未出现心、脑血管性疾病等全身严重并发症。

三、讨论

据最近的流行病学调查显示，全球约有1.63亿人患有高度近视，预计到2050年患有高度近视的人将增长到9.38亿。在我国，青少年的高度近视患病率高达6.69%～38.4%，呈现出低龄化的趋势。病理性近视（Pathological Myopia）在近视人群中其发病率高达20%-24%[7]，它不仅仅是一种高度近视，常因各种视网膜脉络膜的眼底并发症导致永久性的视力损害，甚至失明，目前已成为严重威胁视力的全球性眼病，在我国是视力损害和致盲的第二大病因。脉络膜新生血管作为病理性近视常见的并发症之一，病变部多位于黄斑部中心凹周围及下层，常易出现反复渗出、出血形成瘢痕，而导致视物变形，视力下降，是引起病理性近视患者视力下降、丧失的主要原因。

目前PM-CNV的确切发病机制尚不完全明确，组织牵拉机制、血流动力学改变及遗传因素学说被认为是病理性近视CNV发病机制的主要理论[8]。主要是由于PM患者随着眼轴长度的不断增加，导致巩膜膨胀扩张，使后极部组织受到机械性牵拉，进一步引起脉络膜灌注延迟、缺血，外层视网膜缺氧、RPE萎缩，导致VEGF的释放增加及水平上调，促成了PM-CNV的发生。既往的研究也发现PM-CNV患者房水中VEGF浓度显著升高[9]，也提示VEGF的血管生成活性可能与PM-CNV的发病机制有关。既往对于PM-CNV的治疗有靶向治疗、经瞳孔温热治疗、激光光凝、基因疗法、光动力治疗等多种治疗方式，但因为复发性高，安全性存在差异目前大多已没有使用。现PM-CNV主要以抗VEGF药物治疗为主。抗VEGF药物能够结合并抑制VEGF的表达，通过玻璃体内注射方式给药，有助于药物直接作用于病灶，从而阻止新生血管生成及血管渗漏，进而阻止PM-CNV的进展。

雷珠单抗眼用注射液（ranibizumab，商品名lucentis）作为VEGF结合制剂，是一种第二代的重组鼠抗VEGF单克隆抗体片段，可同时作用于多个VEGF亚型及其降解产物来发挥作用，从而抑制CNV的生成。既往的RAPAIR试验（Ⅱ期）[6]和RADIANCE试验[5]（Ⅲ期）等研究也证实了雷珠单抗治疗PM-CNV的安全性及有效性。本研究结果也显示，两组患者均在使用雷珠单抗玻璃体腔内注射治疗PM-CNV后的3个月、6个月和12个月后远视力BCVA明显提高、CMT降低，荧光素渗漏面积大部分消失比例升高，并且两组治疗疗效无显著性差异，这表明雷珠单抗玻璃体注射治疗PMCNV可改善患者的视觉功能，临床疗效确切。既往报道CNV患者玻璃体内注射后常出现结膜下出血、视网膜血管阻塞、高眼压、玻璃体积血、视网膜脱离等并发症，本研究中只有少部分患者出现结膜下出血及一过性的高眼压，并未发生眼内及全身其他并发症，证实了雷珠单抗玻璃体注射治疗PM-CNV的安全性。

目前，对于雷珠单抗注射次数方案的选择上目前仍具有争议。Calvo-González等[10]的研究显示使用雷珠单抗治疗PM-CNV患者在长达平均53个月的随访时间里，1+PRN和3+PRN方案在改善视力方面疗效无差异。但也有研究结果表明，在雷珠单抗治疗PM-CNV的方案选择上，3+PRN方案可能在改善BCVA等方面优于1+PRN[11-12]。本研究对50例50眼PM-CNV患者在进行雷珠单抗治疗后进行的随访结果显示，两种方案在改善患者BCVA、CMT及荧光渗漏上并无显著性差异，与大多数报道一致。这可能是因为相对于老年性湿性黄斑变性等引起的CNV相比，PM-CNV的病灶位于PRE层上，出血少，面积小，药物无需穿过PRE透层，容易进入病灶有关。大部分研究也显示PM-CNV对抗VEGF药物治疗反应良好，多数患者接受单次治疗后，CNV可得到有效控制[6]。从安全性上看，1+PRN方案由于治疗次数少，发生眼内感染、视网膜破裂、脱离的风险相对降低，也减轻了患者的经济负担，是更容易被患者接受[13]，这提示1+PRN比3+PRN方案更适合PM-CNV的治疗。

综上，本研究结果显示抗VEGF药物雷珠单抗玻璃体内注射治疗病理性近视脉络膜新生血管在短期内获得了较好的疗效。推荐1+PRN治疗方案，疗效上较3+PRN方案无差异，但减轻了患者的经济负担，同时降低了治疗的风险。然而，因本研究样本量少和随访时间短等因素，结果还有待于大样本和长期随访研究进一步证实，同时本研究并未使用雷珠单抗与其他抗新生血管药物相比，治疗PM-CNV的疗效是否具有统计学差异尚需进一步研究证实。