儿童重症监护室血浆置换治疗单中心回顾性研究

曹建设 贺杰 张新萍 周雄 肖政辉

（湖南省儿童医院重症医学科，湖南长沙 410007）

血浆置换治疗（therapeutic plasma exchange，TPE）是一种广泛应用于肝病、血液病、神经疾病、免疫介导疾病等多种疾病的体外血液净化技术。TPE通过去除循环中某些致病物质如致病性自身抗体、免疫复合物和细胞因子等，同时通过置换液如血浆、白蛋白等补充机体所需物质，从而帮助人体恢复体内平衡。当要去除的物质分子量大于15 000 Da，半衰期较长时，TPE 优势更明显［1］。美国血液分离学会（American Society for Apheresis，ASFA）于2019 年发布了一份最新的TPE 适应证分类清单［2］，其证据主要基于成人研究，而儿童年龄组的证据不足。虽然TPE 的原理在成人和儿童中是相同的，但对于儿童在技术上仍有一些特殊的挑战，如建立血管通路和体外血容量分布面临的困难。目前有关儿童危重症患者TPE的研究较少，国外有一些单中心的回顾性研究报道，以亚专科中心的报道为主，少数在儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）内进行，研究内容部分为研究TPE 具体流程和参数设置，另有部分为研究TPE 的适应证和安全性及行TPE 患儿预后的影响因素等［3-7］。国内目前尚无儿童危重症患者TPE 的大型研究报道，我院为国内较早进行儿童TPE 的机构之一，本研究回顾性总结危重症患儿在我院PICU 进行TPE 的适应证和并发症，并与ASFA适应证类别对比。本研究为国内首个将单中心TPE适应证与ASFA适应证进行对比的研究，为TPE 在儿童危重症患者中的合理应用提供临床数据支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性总结分析2015 年3 月至2021 年3 月在我院重症医学科行TPE 患儿的病历资料。本研究获得了我院伦理委员会批准（HCHLL-2021-95）。从患儿病历中收集以下数据：入院时人口统计学数据（月龄、性别、体重）、小儿危重病例评分（Pediatric Critical Illness Score，PCIS）、衰竭器官个数、入院时是否需要机械通气、PICU 住院时间、TPE 次数、出PICU 时是否存活等，TPE 是否联合连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），以及TPE的适应证和并发症。

1.2 TPE适应证类别

结合ASFA 2019 的指南［2］，将患儿分为5 类。ASFA Ⅰ类：在特定疾病中，TPE 可作为一线治疗手段，包括单独作为主要治疗方案或与其他治疗模式联合；ASFA Ⅱ类：在特定疾病中，TPE 可作为二线治疗手段，包括单独应用或与其他治疗方法联合；ASFA Ⅲ类：TPE 在特定疾病中的最佳治疗应用尚未形成普遍共识，需要个体化考量；ASFA Ⅳ类：现有证据表明TPE应用于特定疾病可能无效甚至有害，需经机构审查委员会批准后应用；不便分类：未入选ASFA分类。

1.3 TPE流程

TPE流程按照本中心的方案进行，包括建立适合的血管通路、管路抗凝、实验室检查、持续监测患儿等。TPE 治疗设备为PrismaFlex©（Gambro，Lund，Sweden）机型，滤器按15 kg 以下儿童使用膜式血浆分离器TPE 1 000，15 kg及以上儿童使用TPE 2 000。每次TPE的目标治疗量为1～1.5倍血浆容量，血浆容量=65×体重（kg）×（1-红细胞比积），一般每次血浆置换量为30～50 mL/kg。置换液为新鲜冰冻血浆。体重低于10 kg 的患儿在TPE 上机前予以10%白蛋白50 mL 与0.9%氯化钠溶液1∶1预充管路。抗凝方式选择肝素，根据凝血情况调整剂量。TPE过程中需要记录并发症，包括管路并发症如滤器、静脉壶过早凝血，以及患儿并发症如低体温、恶心呕吐、低血压、低钙血症、过敏反应（瘙痒、荨麻疹）、出血等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。计数资料以例数和百分率（%）表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示。

2 结果

2.1 研究对象的一般情况

6 年间，196 例患儿共进行了405 次TPE 治疗，中位月龄为32.5（15.0，72.0）个月，中位体重为14.3（10.8，21.1）kg，余基本情况见表1。

表1 196例行TPE治疗患儿的基本情况

2.2 ASFA适应证分类情况

196例患儿中，147例（75.0%）患儿存活。神经疾病患儿存活率最高，为93%（27/29）。TPE 适应证前3 位分别是血液病（31.1%，61/196）、脓毒血症合并多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）（20.9%，41/196）、肝病（18.4%，36/196）。血液病患儿接受TPE的总次数最多，为129次（31.9%）。研究对象的适应证占比最高为ASFA Ⅲ类（76.5%，150/196），其次分别为ASFA Ⅰ类（11.2%，22/196），ASFA Ⅱ类（7.1%，14/196），不便分类（5.1%，10/196），无ASFA Ⅳ类病例。TPE 适应证类别及存活率见表2。

表2 196例患儿TPE适应证和疾病类别

表2（续）

2.3 TPE治疗情况

61.2%（120/196）患儿接受单独TPE，38.8%（76/196）为TPE联合CRRT，患儿的中位TPE治疗次数为2（2，3）次，见表3。

表3 TPE治疗情况

2.4 TPE并发症

405 次TPE 过程中并发症发生率为12.3%（50/405），最常见的并发症是管路凝血（4.2%，17/405），其次是低血压（3.7%，15/405），所有这些不良事件程度均较轻，无严重不良反应发生，经对症处理后均可继续完成TPE过程，无一例因TPE继发死亡。见表4。

表4 TPE并发症 ［n=405，次（%）］

3 讨论

本研究中最常见TPE 适应证是噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）（30.1%），存活率为83%。Duyu等［3］研究显示PICU内行TPE的患儿，6.7%（5/75）为HPS，存活率为60%。研究认为TPE 早期介入可降低循环中细胞因子水平，减少器官功能受损，从而降低死亡风险［8］。本研究中HPS 行TPE 比例远高于其他研究，且生存率亦高于其他研究［7，9］，考虑与本中心对HPS患儿行TPE较积极有关。由于HPS行TPE暂缺乏明确启动时机，治疗终点不明确，治疗频率和持续时间缺乏标准化，这些可能导致部分研究单位未充分利用TPE。

脓毒血症合并MODS 是最常见TPE 适应证之一，本研究中占比为20.9%，其他研究为6%～44.4%［3，7，10］。脓毒血症合并MODS 患者使用TPE的儿童数据很少［11-12］。一项TPE 治疗儿童严重脓毒血症的随机对照试验显示TPE有逆转MODS的趋势，但无生存益处［13］；Keith等［11］研究显示，TPE用于脓毒血症诱导的MODS患儿时，行TPE者28 d全因病死率低于未行TPE 者。本研究中由脓毒血症诱发的MODS患儿病死率为41%，高于文献报道的14.55%［14］，考虑与所选取的研究对象有关，Keith等［11］研究中患儿均无基础疾病，而本研究中合并基础疾病者达80%。因此，仍需要随机对照研究来验证。

研究认为“细胞因子风暴”是急性肝衰竭的核心发病机制［15-16］。TPE在急性肝衰竭时除清除血液中的大分子化合物外，同时还清除细胞因子，最终改善肝功能［17-18］。在急性肝衰竭患者中，TPE可降低血管活性药物需求，提高存活率［17］。本研究中17.9%患儿接受TPE适应证为急性肝衰竭，高于文献报道的13.4%［3］，本研究病死率为26%，低于德国报道的单中心病死率37.8%［19］。考虑与本研究TPE介入更积极有关。

TPE治疗儿童神经疾病有效且安全［20］。神经疾病以14.8%的比例成为本研究中排名第4的适应证，以ASFA 分类为Ⅱ类的急性播散性脑脊髓膜炎和ASFA分类为Ⅰ类的吉兰-巴雷综合征、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎等疾病为主。研究发现直接行TPE 的吉兰-巴雷综合征患儿比单纯静脉注射免疫球蛋白或静脉注射免疫球蛋白治疗无改善后再接受TPE的患儿住院时间明显缩短，预后更好［21］。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白脑炎较少见，文献报道约71.2%的患者在大剂量糖皮质激素疗效欠佳时会进行TPE［22］。

本研究中有一部分因肾脏病、中毒、风湿免疫性疾病及药物超敏反应综合征行TPE，风湿免疫类疾病以ASFA Ⅰ类和Ⅱ类适应证为主。本研究中毒毒素类别均为生物毒素，TPE能更好地清除与白蛋白结合的毒素。本研究中接受TPE 治疗的药物超敏反应综合征患儿存活率为71%。药物超敏反应综合征未入选ASFA分类，目前已有TPE用于该病的病例报道，但样本量少且无对照研究，缺乏足够的证据支持，对这些患者的最佳治疗选择［23］，尚有待前瞻性对照性研究进一步验证。

本研究中38.8%患儿在TPE 基础上联合了CRRT。研究表明，联合治疗取得较好的效果，尤其是在急性肝衰竭、HPS等疾病中［24-25］。

TPE并发症的发生受多种因素影响，本研究中并发症发生率为12.3%，与国内的研究报道12.7%持平［26］，略低于国外对PICU进行回顾性分析时所报道的17.4%～19.2%［9-10］。各研究报道主要并发症类型不同，有以瘙痒为主（7.01%）［26］，也有以管路过早凝血为主（7.2%）［3］，还有以低血压为主（7.1%）［9］。本研究中最常见的并发症为管路凝血，但程度均较轻，经处理后均可恢复。总体来看，TPE在危重症患儿中应用是较为安全的。

本研究因其为单中心回顾性研究，存在一定局限性。TPE 的启动、疗程等方面均由PICU 专科医师决定，缺乏标准化，有待进一步的前瞻性对照研究来验证，下一步本中心拟联合其他医院进行多中心前瞻性研究，拟研究同一TPE 适应证的不同启动时机对患儿预后的影响。本研究是目前为止国内TPE 规模最大的单中心数据分析，可以为TPE 在儿童危重症患者中的应用提供良好的参考。综上所述，TPE 在经验丰富的PICU 可以安全地用于有合适指征的儿童危重症患者救治。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。