胎龄＜32周早产儿中重度支气管肺发育不良危险因素的多中心回顾性分析

江苏省新生儿围产期协作网

随着我国新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）的逐步建立和发展，极/超早产儿的救治存活率不断提高，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发生率也随之上升［1］。BPD 是早产儿常见的并发症，然而，其发病机制尚未完全阐明，研究报道BPD发生发展涉及多个因素，包括宫内因素、机械通气、氧中毒、肺水肿、感染等［2-3］。BPD 患儿常遗留反复呼吸道感染、生长发育迟缓、神经系统发育障碍等后遗症，且BPD程度越重，预后越差［4］。国内陆续报道了关于影响BPD严重程度的危险因素，但多局限于单个中心数据［5］，鉴于此，本研究利用多中心数据探索可能影响胎龄＜32周早产儿不同胎龄段BPD严重程度的风险因素，为临床采取更加积极的干预手段、降低中重度BPD的发生提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性调查2019 年1 月1 日至2020 年12 月31日江苏省新生儿围产期协作网17家协作单位NICU收治的早产儿资料，纳入标准：胎龄＜32周且住院时间≥28 d 诊断为BPD 的早产儿。排除标准：严重先天畸形［不包括房间隔缺损、室间隔缺失及动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）］及遗传代谢性疾病。2 年间各协作单位NICU 共收治早产儿2 950 例，其中胎龄＜32 周早产儿2 603 例，符合纳入及排除标准的胎龄＜32 周早产儿961 例。本研究获得南京医科大学附属妇产医院伦理学委员会批准（宁妇伦字［2016］73），并进行了美国临床试验数据库注册（NCT03453502）。

1.2 研究方法

本研究为多中心回顾性病例对照研究，收集资料包括：（1）患儿一般情况，包括胎龄、出生体重、性别、多胎情况、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、入院体温，以及母亲年龄、胎膜早破、子痫前期、产前糖皮质激素使用情况。（2）患儿产房复苏情况，包括产房插管、复苏正压通气（positive pressure ventilation，PPV）、产房肾上腺素使用、产房胸外按压、复苏最高氧浓度、1 min 和5 min Apgar 评分。（3）住院期间机械通气时间及特殊治疗情况，包括血管活性药物使用、肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）、枸橼酸咖啡因。（4）相关合并症，包括新生儿肺炎、新生儿肺出血、新生儿呼吸窘迫综合征、气胸、临床败血症、需治疗的PDA、颅内出血≥Ⅲ级、坏死性小肠结肠炎≥Ⅱ级、早产儿贫血。

疾病诊断标准及相关研究指标定义：BPD 诊断标准及分度采用2000 年6 月美国国立儿童健康和人类发展研究所提出的标准［6］，即BPD 是指任何氧依赖［吸入氧浓度（fraction of inspiration O2，FiO2）＞0.21］≥28 d 的新生儿。本研究患儿胎龄＜32周，根据校正胎龄36周或出院时需氧浓度进行分度，分为（1）轻度：未用氧；（2）中度：FiO2＜0.30；（3）重度：FiO2≥0.30 或需机械通气。肺部X线表现不作为疾病严重性的评估依据。母亲妊娠期疾病由产科主治医师依据第9 版《妇产科学》［7］进行诊断。新生儿疾病诊断参照第5版《实用新生儿学》［8］。颅内出血≥Ⅲ级是指用头部超声诊断的3～4级的颅内出血。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用频数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用logistic回归模型分析中重度BPD的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同胎龄段BPD的发生率

各协作医院符合纳入及排除标准胎龄＜32周早产儿共961例，BPD发生率为36.92%（961/2 603），中重度发生率为8.64%（225/2 603），其中24+0～25+6周早产儿中重度BPD 发生率为56.5%（26/46），26+0～27+6周早产 儿中重 度BPD 发 生 率为31.0%（66/213），28+0～29+6周早产儿中重度BPD 发生率为16.9%（75/445），30+0～31+6周早产儿中重度BPD 发生率为22.6%（58/257）。校正胎龄36 周以后出院早产儿251例，其中轻度BPD 202例，中度BPD 37例，重度BPD 12例。

2.2 各胎龄段轻度与中重度BPD组间比较

通过对患儿一般情况（表1）、产房复苏（表2）、机械通气时间及治疗情况（表3）、临床合并症（表4）比较，发现24+0～25+6周轻度BPD 和中重度BPD 早产儿产房插管、1 min Apgar 评分≤7 分、使用PS、需治疗的PDA 比例及新生儿肺炎发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。26+0～27+6周轻度BPD 和中重度BPD 早产儿胎龄、出生体重，胎膜早破≥18 h、复苏PPV、机械通气时间≥3 d、机械通气时间≥7 d、机械通气时间≥14 d、需治疗的PDA 的比例，以及新生儿肺炎、临床败血症发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。28+0～29+6周轻度BPD 和中重度BPD 早产儿SGA、产前使用糖皮质激素、复苏PPV、复苏最高氧浓度、机械通气时间≥3 d、机械通气时间≥7 d、机械通气时间≥14 d、血管活性药物治疗、使用PS、需治疗的PDA 比例，以及新生儿肺炎、新生儿肺出血、坏死性小肠结肠炎≥Ⅱ级、早产儿贫血发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。30+0～31+6周轻度BPD和中重度BPD 早产儿胎龄、复苏PPV、复苏最高氧浓度、1 min Apgar 评分≤7 分、血管活性药物治疗、使用PS，以及新生儿肺炎、早产儿贫血发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 各胎龄段不同程度BPD患儿一般情况比较

表2 各胎龄段不同程度BPD患儿产房复苏情况比较

表3 各胎龄段不同程度BPD患儿机械通气时间及治疗情况比较 ［例（%）］

表4 各胎龄段不同程度BPD患儿临床合并症情况比较 ［例（%）］

2.3 各胎龄段中重度BPD的高危因素

将不同胎龄段中单因素分析筛查出差异有统计学意义的影响因素作为自变量，以对应胎龄段是否发生中重度BPD 作为因变量，构建logistic 回归模型。结果显示中重度BPD 不同胎龄段早产儿的危险因素不尽相同。24+0～25+6周早产儿中重度BPD危险因素为需治疗的PDA（P＜0.05）；26+0～27+6周早产儿中重度BPD 危险因素为胎膜早破≥18 h、复苏PPV、临床败血症、机械通气时间≥14 d（P＜0.05）；28+0～29+6周早产儿中重度BPD 危险因素为机械通气时间≥14 d、新生儿肺炎、需治疗的PDA（P＜0.05）；30+0～31+6周早产儿中重度BPD危险因素为复苏PPV、新生儿肺炎、早产儿贫血（P＜0.05）。见表5。

表5 不同胎龄段中重度BPD危险因素的多因素logistic回归分析结果

3 讨论

美国一项大样本研究报道了胎龄＜32周早产儿BPD发生率约为23.5%，BPD发生率与胎龄呈负相关［9］。本研究对多中心数据进行回顾性分析发现，胎龄＜32周早产儿BPD发生率为36.92%，高于上述调查［9］结果，可能与研究区域不同有关。随着胎龄的增加，本研究中重度BPD发生率呈下降趋势，这一结果与各国的调查结果基本一致［5，10］。本研究对不同胎龄段早产儿发生中重度BPD 的危险因素进行分析，发现不同胎龄段中重度BPD 的危险因素不尽相同：24+0～25+6周为需治疗的PDA；26+0～27+6周为胎膜早破≥18 h、复苏PPV、临床败血症、机械通气时间≥14 d；28+0～29+6周为机械通气时间≥14 d、新生儿肺炎、需治疗的PDA；30+0～31+6周为复苏PPV、新生儿肺炎、早产儿贫血。

目前关于感染与BPD 关系的研究结论尚不一致，国内研究多认为宫内及生后感染可增加BPD严重程度［5，11-12］。本研究结果显示26+0～27+6周早产儿胎 膜早破≥18 h 及临床 败 血症，28+0～29+6周 和30+0～31+6周早产儿新生儿肺炎是中重度BPD发生的危险因素，提示宫内及生后感染可加重BPD 严重程度，与既往研究结果相符［5］。因此加强围生期保健，及时诊断与有效控制感染是降低胎龄＜32周早产儿中重度BPD的有效手段。

关于新生儿复苏与胎龄之间的关系，胎龄较低的婴儿往往需要逐步复苏。多项关于出生后呼吸管理的大型多中心随机试验比较了早期持续气道正压通气与立即插管作为初始策略［13-14］，均表明与经验性插管和机械通气相比，接受持续气道正压通气治疗的婴儿在校正胎龄36 周时BPD 发生率没有显著降低［15］。然而，这些研究并没有具体分析BPD 严重程度的差异。本研究中复苏PPV 在26+0～27+6周、28+0～29+6周及30+0～31+6周早产儿轻度BPD 和中重度BPD 的单因素分析中差异有统计学意义，即使进行多因素logistic 回归分析仍发现复苏PPV 在26+0～27+6周及30+0～31+6周早产儿中也是中重度BPD 发生的危险因素。呼吸支持是早产儿复苏的关键，延迟的呼吸支持或低质量的PPV 可能增加病死率及合并症［16］，因此对极早产儿快速建立稳定的功能残气量，对降低BPD 的严重程度可能有重要作用。

许多研究表明PDA 与BPD 的发生有关，但随机对照试验表明，预防性或早期PDA 治疗不能降低BPD 发生率［17］。然而，最近的研究表明，中度至重度PDA 分流和PDA 暴露时间可能是BPD 发展的风险因素［18］。本研究结果显示，在24+0～25+6周及28+0～29+6周早产儿中需要治疗的血流动力学改变显 著 的PDA （hemodynamically significant PDA，hsPDA）会增加中重度BPD的发生风险。本研究结果进一步证明hsPDA 可能在BPD 的发展中起因果作用。因此建议对hsPDA适时干预。

机械通气时间与BPD 严重程度存在明显相关性，主要是由于机械通气引起的气压伤、肺不张和炎症性肺改变的“生物创伤”之间存在明显联系，通气持续时间延长与BPD 的发展存在相关性［19］。本研究显示，在26+0～27+6周及28+0～29+6周早产儿中机械通气时间≥14 d 是中重度BPD 的危险因素，与国内既往研究相符［5］。因此采取肺保护性通气策略，缩短机械通气时间，对降低BPD 的严重程度可能有重要作用。

贫血与BPD 之间关系的潜在机制为贫血可能会减少大脑呼吸中枢的氧气输送，导致呼吸急促、呼吸困难和呼吸暂停，这可能会增加补充氧气或机械通气的时间［20］。本研究发现胎龄＜32周早产儿贫血发生率均很高，为58.8%～100%，而且30+0～31+6周中早产儿贫血是中重度BPD 发生的高危因素。由于在实际临床工作中对胎龄＜30周早产儿通过输血改善贫血更积极，而对30+0～31+6周早产儿输血适应证更严格，因此应尽可能预防早产儿贫血，减少医源性失血。

综上所述，对24+0～25+6周早产儿，积极治疗hsPDA将有望减少中重度BPD发生；对26+0～27+6周早产儿，预防感染、确保出生时有效呼吸支持、缩短机械通气时间将有望减少中重度BPD 发生；对28+0～29+6周早产儿，缩短机械通气时间、预防新生儿肺炎、积极治疗hsPDA 将有望减少中重度BPD发生；对30+0～31+6周早产儿，确保出生时有效呼吸支持、预防新生儿肺炎、减少早产儿贫血发生将有望减少中重度BPD 发生。对不同胎龄段早产儿提前采取有针对性举措，将有助于减轻BPD严重程度，改善早产儿预后。

利益冲突声明：所有作者均声明无利益冲突。