极低出生体重儿发生肺出血的危险因素及其临床转归

曹兆兰 潘晶晶 陈筱青 吴越 卢刻羽 杨洋

（1.南京医科大学附属儿童医院新生儿科，江苏南京 210008；2.江苏省妇幼保健院新生儿科，江苏南京 210036）

近年来，随着高龄产妇增多和辅助生殖技术提高，小胎龄的早产儿越来越常见。但由于肺发育不成熟，许多早产儿易发生呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸暂停和肺出血等呼吸系统疾病从而需要机械通气治疗［1-3］。而其中极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）由于胎龄更小和出生体重更低，肺出血所致后果更为严重［4-5］。

目前国内报道表明新生儿罹患早发型败血症、辅助通气使用较低呼气末正压（positive endexpiratory pressure，PEEP）是肺出血发生的高危因素［6-7］，但相关数据样本量较小且为单中心研究。另外，关于肺出血能否引起支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD） 等合并症风险，目前仍有争议［6-7］。Li等［7］开展了一项单中心回顾性研究，发现中-重度BPD发生率在肺出血组显著增高，而Wang等［6］的报道则持相反观点。本文对江苏省2 家三级医院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）连续2 年中收治的VLBWI 进行了回顾性病例对照研究，以探讨VLBWI肺出血的高危因素及其临床转归特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性病例对照研究。研究对象为2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日江苏省妇幼保健院和南京医科大学附属儿童医院收治的所有活产VLBWI（胎龄＜35周）。

排除标准：威胁生命的严重先天畸形和遗传代谢病、生后24 h内非因肺出血放弃治疗的患儿。病例报告表填报信息不全的新生儿也被排除。

诊断标准：肺出血定义为临床症状恶化相关的气管插管内涌出或吸引出血性分泌物，包括呼吸机支持时吸入氧浓度（fraction inspired oxygen concentration，FiO2）增幅大于0.3 或者红细胞压积急剧下降大于10%，另外伴有胸片上的多小叶浸润［8-9］。RDS的诊断和分期：按照2019年欧洲RDS管理共识指南［10］。BPD 定义和分期依据纠正胎龄36 周时对氧气和/或压力的需求划分［11-12］。早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）根据国际ROP 分类委员会的定义和分类［13］。脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的定义和分级参照国外文献［14-15］。新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的诊断和分类根据Bell 分期标准［16］。早发型败血症和动脉导管未闭的定义依据《实用新生儿学》［17］。

本研究根据肺出血的有无分为肺出血组和无肺出血组。

本研究已获得南京医科大学附属儿童医院伦理委员会的批准（NJCH202107072-1），患儿病例资料在分析前已匿名处理。

1.2 数据收集及主要治疗

（1）数据收集：所有纳入对象的病例报告表数据由2名新生儿医师收集，并由第3人查对。临床数据包括：母亲年龄、母亲疾患、围生期糖皮质激素使用、羊水情况、宫内窘迫、出生体重、胎龄、性别、Apgar 评分、临床诊断、呼吸支持、咖啡因和肺表面活性物质应用、临床结局等。

（2）生后复苏：所有VLBWI 生后复苏遵循《中国新生儿复苏指南（2016 年北京修订）》进行［18］。生后需要正压通气复苏的患儿采用面罩或鼻塞进行，并由T组合复苏器、持续正压气道通气或复苏囊提供呼吸支持。是否产房进行气管插管由新生儿科医生决定［18］。复苏后转入NICU，由值班医师进一步评估，进行有创或无创通气，并根据RDS严重程度给予肺表面活性物质补充。

（3）呼吸系统主要治疗：NICU 住院过程中，由高年资主治或以上职称医师决定有创通气（包括同步间歇指令通气、同步间歇正压通气、高频振荡通气）、拔管时间及无创通气（包括经鼻持续气道正压通气、经鼻间歇正压通气、经鼻高流量通气和经鼻无创高频振荡通气）的应用。在NICU进行气管插管的适应证由高年资主治或以上职称医师使用2 种标准进行评估［17］。（1）绝对适应证（有以下任何1种情况都需要有创通气）：①持续性呼吸暂停；②动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）＞60 mm Hg 伴持续性酸中毒；③动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen， PaO2） ＜50～60 mm Hg， FiO2＞60%～70%。（2）相对适应证（有以下任何1 种情况可考虑有创通气）：①间歇性呼吸暂停，对药物治疗无效；②严重呼吸困难；③血气分析急剧恶化，PaCO2升高，PaO2降低。咖啡因和肺表面活性物质的使用根据2019 年欧洲RDS 管理共识指南［10］。治疗BPD 给予的地塞米松随机试验方案依照《实用新生儿学》［17］。

1.3 统计学分析

使用SPSS 13.0 软件对数据进行统计学分析。（1）单因素分析：服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；偏态分布计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验（含校正卡方检验）或Fisher确切概率法。（2）多因素分析采用二分类logistic回归分析，纳入单因素分析中差异有统计学意义的变量进行回归分析（Enter 法），计算OR值及其95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺出血组与无肺出血组围生期资料的比较

2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日上述2 家医院共收治746 例VLBWI。排除严重先天畸形11例，严重遗传代谢病3例，生后24 h内非因肺出血放弃治疗的患儿92例，资料信息不全者49例，胎龄≥35周17例，共172例，最终纳入574例VLBWI（肺出血组44例，无肺出血组530例）。

组间比较显示，肺出血组母亲年龄低于无非肺出血组，而正压通气复苏、气管插管复苏的患儿比例在肺出血组增高，肺出血组患儿生后1 h内最低体温低于无肺出血组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 肺出血组和无肺出血组围生期资料的比较

2.2 肺出血组与无肺出血组主要诊断、治疗和监测指标的比较

在主要诊断比较中，肺出血组Ⅲ～Ⅳ级RDS和早发型败血症的比例高于无肺出血组（P＜0.05）。在监测指标中，肺出血组生后1 h内的毛细血管再充盈时间＞3 s和生后24 h内最大PEEP＜5 cm H2O的患儿比例高于无肺出血组（P＜0.05）。2 组其他指标的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 肺出血组和无肺出血组主要诊断、治疗和监测指标的比较 ［例（%）］

2.3 肺出血发生的多因素logistic回归分析

将以上单因素分析中差异有统计学意义的变量（母亲年龄、正压通气复苏、气管插管复苏、Ⅲ～Ⅳ级RDS、早发型败血症、生后1 h 内最低体温、生后1 h 内毛细血管再充盈时间＞3 s 和生后24 h内最大PEEP＜5 cm H2O）作为自变量，以是否发生肺出血为因变量，进行多因素logistic 回归分析。为了便于比较和阐述结果，其中母亲年龄划分为＜30 岁、30～＜35 岁和≥35 岁，生后1 h 内最低体温（肛温）划分为＜34℃、34℃～＜35℃、35℃～＜36℃和≥36℃。多因素logistic 回归分析显示：母亲年龄在30～＜35 岁的患儿其肺出血发生风险为母亲年龄＜30岁患儿的0.115倍（P＜0.05）；而生后1 h内最低体温＜34℃、生后24 h 内最大PEEP ＜5 cm H2O 和早发型败血症均是肺出血发生的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 肺出血发生的多因素logistic回归分析结果

2.4 肺出血组与无肺出血组呼吸系统疗效及结局比较

（1）对包含死亡病例在内的所有病例进行分析，显示肺出血组有创通气总时间长于无肺出血组（P＜0.05），病死率高于无肺出血组（P＜0.05）。而2组包括BPD在内的各系统主要疾病的发生率等指标差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 肺出血组和无肺出血组呼吸系统疗效及结局的比较

（2）在剔除死亡、仅比较存活病例的BPD 发生率时，显示肺出血组的BPD 发生率（60.0%，15/25）高于无肺出血组（28.4%，116/408），差异有统计学意义（χ2=11.126，P=0.001）。

3 讨论

根据不同中心的报道，肺出血在VLBWI 的发生率介于0.5%～11%之间，而病死率高达50%～82%［19-21］。本组VLBWI 病例肺出血的发生率为5.90%（44/746），病死率为43.2%（19/44）。

本研究显示，肺出血组气管插管复苏率显著高于无肺出血组。这有2种可能的解释。其一，需要气管插管复苏的VLBWI 肺发育成熟度更差，尤其是合并早发型败血症的病例，其在肺发育不成熟的基础上或还合并有急性肺损伤，这在一定程度上增加了肺出血的可能。Wang等［6］发现肺出血组早发型败血症发生率显著高于无肺出血组（37%vs 12%）。而蔡栩栩等［22］在肺出血患儿肺泡灌洗液中发现炎症因子肿瘤坏死因子-α 相较对照组显著升高，提示了急性肺损伤炎症机制的参与。其二，气管插管自身属于有创操作，也是包括肺出血在内多种肺部疾病的危险因素。Ferreira 等［23］发现产房气管插管复苏与肺出血密切相关（OR=7.16）。另外，本研究多因素logistic回归分析显示生后1 h 内最低体温＜34℃的VLBWI 其肺出血发生 风 险是≥36℃VLBWI 的11.609 倍（95%CI：2.017～66.805）。生后低体温既可以是保暖不当等主观原因造成，也可能是败血症等严重感染的隐性表现［24］。而且低体温可以严重影响VLBWI 循环系统的稳定性，本研究显示生后1 h内毛细血管再充盈时间＞3 s的患儿比例在肺出血组明显增高，这与低体温互为影响，可造成循环系统异常分流、酸中毒、休克等后果［25］。

既往的部分研究表明RDS 和PDA 也是肺出血发生的诱因［26］，其引起肺出血的发生机制主要与肺淤血、肺水肿和肺小血管栓塞有关［27］，因此VLBWI 生后应给予合适的PEEP 可以减轻肺淤血、肺水肿，进而减少肺出血的机会。本研究显示生后24 h 内最大PEEP＜5 cm H2O 和Ⅲ～Ⅳ级RDS 比例在肺出血组明显增高，也证实了上述推断，因此重度RDS辅助通气时应给予较高的PEEP似乎更为合适。但本研究显示2组间PDA患儿比例并无明显差异，推测主要与纳入分析的并非为血流动力学改变显著的PDA（hemodynamically significant PDA，hsPDA）有关。受限于回顾性研究设计，hsPDA的数据无法获得，待后期开展前瞻性研究进一步论证。另外，作为RDS 的标准疗法，肺表面活性物质的给予，有研究表明可引起肺出血［28］。而一些研究则认为肺表面活性物质替代治疗前后肺出血发生率没有差异［29］。本研究结果也不支持肺表面活性物质会增加肺出血的风险。这种矛盾的结果或与混杂因素有关，如需要肺表面活性物质替代的VLBWI 本身肺部病变较重及hsPDA 的影响等。除此之外，本研究发现母亲年龄在30～＜35 岁的患儿其肺出血发生风险相较于母亲年龄＜30岁的患儿显著减小（OR=0.115），其原因尚不明确。

从结局方面来说，肺出血能否引起BPD 和重度BPD的发生率增高目前仍有争议［6-7，30］。本研究显示，在对包含死亡在内的所有病例进行比较时，肺出血并未增加BPD 和重度BPD 的发生风险，但在剔除死亡、仅比较存活病例时，则显示肺出血与BPD 发生风险有关。同样，本研究显示，肺出血也延长了有创通气时间，而有创通气和BPD 的相关性已得到广泛报道［31-33］，这在某种程度上也辅证了肺出血的确会增加存活患儿BPD 的发生风险。

综上，本研究显示，较低的生后体温、较小的PEEP值和早发型败血症是肺出血发生的高危因素。肺出血会延长及增加有创通气总时间和病死率，在存活病例中会增加BPD 的发生风险。本研究的局限性在于回顾性研究设计、部分变量如hsPDA的数据无法获得。另外，肺出血组的病例数相对较小，一定程度上影响了结果的准确性，有待于后期扩大样本量进一步研究。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。