不同国际标准化比值区间的华法林在老年房颤患者中的应用效果比较

颜 蕾，赵玉红（通信作者），吴金霞，李 艳，史嘉炜，宁思思，陈剑锋,史 婷

（1 上海市长宁区天山中医医院内科 上海 200051）

（2 上海市长宁区天山中医医院超声科 上海 200051）

（3 上海市长宁区天山中医医院科教科 上海 200051）

（4 上海国际医学中心药剂科 上海 200120）

（5 上海中医药大学 上海 201203）

随着人口老龄化，房颤发生率显著增加。冠心病合并房颤会导致心内结构异常、心腔内血流动力学紊乱、血液呈高凝状态，在心房内容易形成附壁血栓。既往研究证实，老年冠心病患者更易发生房颤，且卒中发生率上升3 ～5 倍。房颤引起的心源性卒中是老年群体死亡主要原因之一。华法林是房颤的标准治疗方案。对持续或阵发性房颤患者，尤其是60 岁以上的患者，如没有合并其他危险因素，推荐使用法华林。华法林的用药不良反应主要是出血，因此需要准确地掌握华法林剂量，密切观察患者有无出血或出血加重。为了达到治疗有效性，国内外指南推荐应用抗凝强度检测指标国际标准化比值（International Normalized Ratio, INR）监测华法林的使用。本文旨在探讨不同的INR 区间的华法林在老年房颤患者中的应用效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年3 月—2021 年3 月上海市长宁区天山中医医院收治的120 例老年非瓣膜病房颤患者，采用随机数字表法分为对照组与研究组各60 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性，见表1。符合《赫尔辛基宣言》要求。

表1 两组患者一般资料比较

纳入标准：①年龄≥65 岁；②符合房颤的诊断标准；③经心电图及超声心动图证实为非瓣膜性疾病；④对华法林无过敏反应；⑤血压＜180/110 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）；⑥依从性较好。排除标准：①患有其他严重疾病，预估存活时间＜1 年；②人工瓣膜置换术后；③感染性心内膜炎；④半年内有卒中或短暂性脑缺血发作史；⑤6 月内有颅内出血、消化道、呼吸道等出血；⑥有严重肝、肾疾病，转氨酶超过正常参考值上限的3 倍，肌酐清除率＜30 mL/min；⑦1 型或脆性糖尿病；⑧参与其他药物临床试验。120 例患者中，男性57 例，女性63 例，年龄65 ～86 岁，男性平均年龄（74.47±6.82）岁，女性平均年龄（75.78±7.41）岁。

1.2 方法

两组患者均采用华法林钠片（2.5 mg/片，上海信谊制药生产），起始剂量0.625 ～1.25 mg，每晚1 次，19: 30 单独服用，前后2 h 不吃任何食物和药物。根据INR 值调整华法林剂量。对照组INR 控制在1.6 ～2.0；研究组INR 控制在2.1 ～2.6。凝血功能的检测采用日本Sysmex 公司的全自动凝血分析仪（SYSMEX CA-7000）。心脏二维超声的检测采用Philips 公司的iE33超声诊断系统。

1.3 观察指标

（1）临床疗效：各症状及体征得到改善，无明显不良反应为显效；各症状及体征较前好转，无明显不良反应为有效；未达上述标准为无效。（2）检测指标：入组患者服用华法林后3 d 采血监测INR,以后每周监测1 次，1 月后改为每月监测1 次，6 月后每2 月监测1 次，至治疗结束。记录治疗前后的血常规、大小便隐血、肝功能、肌酐清除率。观察口服华法林初始阶段血浆华法林INR 的变化、达标情况。（3）肾功能的评估：比较两组对肾功能的影响。监测服药前、服药3 月、6 月、9 月、12 月两组的肌酐清除率，计算出每个时间点的平均值以此作为评估肾功能的变化。肌酐清除率的计算采用中国修正的MDRD 方程。肌酐清除率（mL/min·1.73 m） = 186× 血 肌 酐（mg/dL）-1.154× 年 龄（岁）-0.203×0.742×1.233。（4）心室率变化：于治疗前及治疗12 月后采用动态心电图观察心室率变化。（5）不良事件情况：观察比较两组出血栓塞等不良事件发生率，比较两组患者治疗期间颅内及全身出血情况。

1.4 统计学方法

2.结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组治疗总有效率（96.67%）高于对照组（76.67%），差异有统计学意义（＜0.05），见表2。

表2 两组老年非瓣膜病房颤患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后平均肌酐清除率比较

治疗前，两组肌酐清除率比较，差异无统计学意义（＞0.05）；治疗6、9、12 个月，研究组的肌酐清除率均较服药前略有上升，对照组肌酐清除率较服药前有明显的下降。两组间比较，研究组高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后肌酐清除率比较（± s, mL/min）

2.3 两组患者治疗前后心室率比较

治疗前，两组24 h 心室率比较，差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，研究组24 h 心室率低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后24 h 心室率比较（± s，次/min）

2.4 两组患者出血及不良事件发生情况比较

研究组出血事件总发生率为20.00%，对照组出血事件总发生率为13.33%，两组比较，差异无统计学意义（＞0.05），见表5；研究组不良事件总发生率（3.33%）低于对照组（46.67%），差异有统计学意义（＜0.05），见表6。

表5 两组老年非瓣膜病房颤患者出血事件发生比较[n（%）]

表6 两组老年非瓣膜病房颤患者不良事件发生比较[n（%）]

3.讨论

华法林可通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K 无法还原为有活性的还原VK，阻止其循环应用，从而减少血栓形成风险，改善凝血，降低血浆黏稠度。华法林起效一般是在给药后的24 h 内，但作用峰值可能会延长至72 ～96 h，几乎能完全通过肝脏代谢，代谢产物同样有抗凝作用，但作用较微弱，主要通过肾脏排泄。华法林抗凝原则是近段深静脉血栓患者抗凝治疗时间需长于或等于3 个月，原因不明的患者至少治疗6 个月。华法林是维生素K 拮抗药，能阻碍维生素K 参与凝血因子转录后的分子修饰，阻碍凝血因子前体转化生成活化的凝血因子，以此降低血浆里纤维蛋白原、纤维蛋白和D2 聚体水平，起到预防血栓的目的。

华法林与血浆白蛋白结合率较高，其不良反应是出血，治疗过程中需要不断检测INR，从而调整华法林用量。健康人群体内有完善的血液凝固、抗凝及纤溶系统，血液组织在血管内正常流动，不出血也不凝固。如果机体血液凝固加强、抗凝及纤溶系统平衡打破时，就会出现血栓栓塞性疾病。当人体心房失去正常的收缩及舒张节律后，极易发生血液凝集于心房内，从而形成血块，而血块随着血液流动，一旦发生堵塞将引发严重病变，会导致出现功能障碍。中风高危的患者在治疗中极易发生出血，因此使用华法林时需要注意患者有无出血，因此对抗凝药物的安全性评估和预防仍是一个难题。

临床认为，华法林常规强度抗凝INR 2.0 ～3.0。不同抗凝强度华法林治疗效果存在差异。本文结果显示，INR 控制在2.1 ～2.6 时的华法林剂量引起的房颤患者出血事件发生率虽高于INR 控制在1.6 ～2.0 的患者，但两者所引起的出血风险比较，差异无统计学差异（＞0.05）；较高强度的华法林使用可显著降低血栓栓塞事件及不良事件发生，差异有统计学意义（＜0.05）。均证实增加华法林的治疗强度可以很好减少血栓事件的出现，且并未明显增多患者的大出血事件的发生率，安全性较好，因此较高强度的华法林抗凝方案更适用于房颤患者。本文比较了INR控制在2.1～2.6时与INR 控制在1.6 ～2.0 时对肾功能影响发现，研究组对肾功能影响小，且肾功能显著优于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。分析原因为INR 的增加能够充分溶解肾微血栓，改善肾微循环，因此疗效更好。

综上所述，给予老年非瓣膜房颤患者更高强度的华法林抗凝治疗可有效预防血栓，进一步提高患者的肾功能、降低心室率，改善心功能。但应遵循个体化用药原则，密切监测INR，保证患者用药安全性。由于随访时间偏短，样本量较小，可能导致结果存在一定的偏倚，有待后续进一步探究。