不同TKI靶向药物对初诊慢性髓性白血病慢性期患者血液学缓解率和细胞遗传学缓解率的影响分析

韩阳利 王双玲 王战芳

慢性髓性白血病(chronicmyelogenousleukemia,CML)是一种源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病，费城染色体(philadelphia chromosome,Ph)常作为特异性标记染色体，该染色体表达融合基因BCR-ABL。CML的临床病程主要包括慢性期(chronic phase,CP)、加速期(accelerate phase,AP)以及急变期(blastic phase,BC)三个阶段，绝大部分患者处于CP，该时期患者病情进展相对缓慢[1-2]。CML急变期具有很高的致死率，CML的治疗方法包括造血干细胞移植，化学药物治疗以及重组人干扰素-α等。分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKIs)能靶向作用于具有异常酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)活性的BCR-ABL蛋白，延长患者生存时间[3-4]。第一代TKIs药物伊马替尼作为一线用药，能使CML-CP患者5年生存率达到89%，但有研究表示，伊马替尼药物毒副作用大，不少患者不能耐受。而第二代TKIs-尼罗替尼是一种以氨基密啶为基础的ATP竞争性BCR-ABL1抑制剂，但该药物具有更高的缓解率[5-6]。目前，大部分研究集中在尼罗替尼治疗伊马替尼不耐受患者中的效果，本研究以初诊CML-CP患者作为研究对象，行前瞻性研究，分析尼罗替尼及伊马替尼在治疗初诊CML-CP患者中的疗效，探讨尼罗替尼是否可作为治疗CML的一线用药。

1 资料与方法

1.1 研究对象

将医院2019年01月至2020年01月间收治的68例CML-CP患者纳为研究对象。纳入标准：患者符合2016年中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南中相关标准[7]，结合临床表现，合并Ph和(或)BCR-ABL融合基因阳性即可确诊；均为首次确诊；外周血或骨髓中原始细胞<0.10，未达到诊断加速其或急变期标准；肾功能及骨髓造血功能尚处于正常范围；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)体能状态(performancestatus,PS)得分≥2分。排除标准：诊断不明确者；不处于CML-CP期者；既往接受过TKIs药物治疗者；服药依从性不佳，中途退出者。病例资料：采用随机盲法将符合上述纳入及排除标准的68例患者均分为伊马替尼组与尼罗替尼组，每组均34例，其中伊马替尼组男性19例，女性15例，年龄18～56岁，平均(41.15±13.17)岁，Sokal积分0.2～1.2分，平均(0.83±0.21)分，尼罗替尼组男性20例，女性14例，年龄20～55岁，平均年龄(42.25±11.74)岁，Sokal积分0.2～1.1分，平均(0.81±0.18)分，两组一般资料无显著性差异(P>0.05)。

1.2 方法

尼罗替尼组患者服用尼罗替尼(Novartis Pharma Stein AG,H20140333)，300 mg，2次/d，两次服用时间间隔12 h，进餐前1 h或进餐后2 h服用。

伊马替尼组患者服用伊马替尼(Novartis Pharma Schweiz AG,H20150112)，400 mg，1次/d，进餐时服用。

服药前期每周复查血常规，肝肾功能，第3、6、12月复查染色体核型，BCR-ABLIS融合基因等项目，若出现异常，积极调整药物剂量。

1.3 观察指标

参照2016年中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南[7]，评估两组患者治疗反应。①血液学反应：完全血液学反应(complete hematologic responses,CHR)：PLT<450×109/L，WBC<10×109/L，外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱粒细胞<0.05，无疾病症状、特征，可触及脾大已消失。②细胞遗传学反应(cytogenetic response,CyR)，完全CyR(complete cytogenetic response,CCyR)：Ph+细胞=0，部分CyR(Partly cytogenetic response,PCyR)：Ph+细胞1%～35%，次要CyR(mCyR)：Ph+细胞36%～65%，微小CyR(miniCyR)：Ph+细胞66%～95%，无CyR：Ph+细胞>95%。③分子学反应：主要分子学反应(major molecular response,MMR)：BCR-ABLIS≤0.1%(ABLI转录本>10000)，分子学反应MR4：BCR-ABLIS≤0.01%(ABLI转录本>10000)，分子学反应MR4.5：BCR-ABLIS≤0.0032%(ABLI转录本>32000)，分子学反应BCR-ABLIS≤0.01%(ABLI转录本>100000)，分子学无法检测(UMRD)：在可扩增ABLI转录本水平下无法检测到BCR-ABLIS转录本。

统计两组3个月、6个月、12个月达到主要分子学反应(MMR)患者比率。治疗3个月达到疗效满意(BCR-ABLIS≤10%)、治疗6个月达到疗效满意(BCR-ABLIS≤1%)以及治疗12个月达到疗效满意(BCR-ABLIS≤0.1%)患者比例。以及3个月、6个月、12个月CCyR获得率、CHR获得率。统计两组治疗不良反应：包括对心脏毒性、药物血液学方面的不良反应以及非血液学不良反应等所有药物不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗有效性比较

两组患者治疗3个月后均获得CHR。尼罗替尼组3个月后达到BCR-ABLIS≤10%、治疗6个月后达到BCR-ABLIS≤1%以及治疗12个月达到BCR-ABLIS≤0.1%的患者占比均显著高于伊马替尼组(P<0.05)，见表1。两组治疗3个月后MMR获得率比较无显著性差异(P>0.05)，但治疗6个月及12个月后，尼罗替尼组MMR获得率均显著高于伊马替尼组(P<0.05)，见表2。两组治疗3、6、12个月后，CCyR获得率均无显著性差异(P>0.05，表3)。

表1 两组BCR-ABLIS获得率比较(例，%)

表2 两组MMR获得率比较(例，%)

表3 两组CCyR获得率比较(例，%)

2.2 两组治疗不良反应比较

两组血液学不良反应，包括中性粒细胞计数减少、血小板减少、贫血发生率比较无显著性差异(P>0.05)，尼罗替尼组非血液学不良反应中水钠潴留、胃肠道反应发生率均显著低于伊马替尼组(P<0.05)，其余不良反应比较无显著性差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组治疗不良反应比较(例，%)

3 讨论

我国CML年发病率在0.39～0.55/105之间，发病率高峰期在50～55岁之间，异基因造血干细胞移植曾经是CML的一线治疗方案，但受到患者机体条件、骨髓供者来源以及医疗开销等问题的限制，限制其开展，目前靶向药物治疗成为了CML治疗的主要方法[8-9]。第一代TKI伊马替尼的问世有效改善了CML治疗状况，大幅度提高患者生活质量。伊马替尼是2-苯胺嘧啶衍生物，可有效降低ABL酪氨酸激酶活性，阻断细胞间信号传导，进而抑制BCR-ABL阳性细胞增殖，同时还可诱导细胞凋亡，延缓CML病程进展速度，提高患者生存质量。

长期随访试验表明[10-11]，CML-CP患者服用伊马替尼后的CCyR占比82%，8年总生存率为85%，疾病无进展生存率为81%。尽管伊马替尼大幅度改变了CML患者的生存状况，但临床中依旧有15%左右的患者出现伊马替尼耐药[12]。BCR-ABL激酶区点突变是伊马替尼耐药最常见的原因。随着第二代尼罗替尼的出现，伊马替尼耐药或不耐受问题得到了很大的改善。

尼罗替尼分子结构与伊马替尼相似，但在原有的氨基哌啶部分加入了新结合基团，同时保留一个酞胺药效基团，以保障Glu286与Asp381H键的相互作用[13]。有研究数据证实[14]，尼罗替尼在抑制BCR-ABL蛋白以及BCR-ABL自身磷酸化中的效果分别是伊马替尼的10～50倍以及10～20倍。此外，尼罗替尼还可降低BCR-ABL突变率，减少疾病耐药。

本文研究对比发现，应用尼罗替尼治疗的初诊CML-CP患者在治疗3个月后达到BCR-ABLIS≤10%、治疗6个月后达到BCR-ABLIS≤1%以及治疗12个月达到BCR-ABLIS≤0.1%的患者占比均显著高于伊马替尼组，两组治疗3个月后MMR获得率无显著性差异，但治疗6个月及12个月后，尼罗替尼组MMR获得率均显著高于伊马替尼组。提示尼罗替尼治疗初诊CML-CP患者中的细胞学及分子学缓解率更高。在毒副反应方面，相比于伊马替尼，尼罗替尼可有效减轻患者水钠潴留及胃肠道相关不良反应，两种药物相关的其他不良反应之间无明显差异。提示尼罗替尼在初诊CML-CP患者中的应用价值高于伊马替尼，有望成为CML-CP的一线用药。但本文研究样本量过小，且为单中心研究，试验结论存在一定的偏倚，且并未对不同危险分层CML-CP患者的药物疗效进行统计，同时受限于研究时间，也并未对不同药物治疗者的生存情况进行统计。为增强研究结论的可靠性，后续应针对以上不足，开展深入研究。

综上所述，尼罗替尼在初诊CML-CP患者中的应用价值高于伊马替尼，有望成为CML-CP的一线用药。