疏肝和胃方对晚期胃癌肝胃不和证患者化疗疗效及胃肠道反应、骨髓抑制的影响

赵明森，张 彬，喻 宇

(泸州市中医医院，四川 泸州 646000)

胃癌是指发生于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率呈年轻化趋势。早期胃癌治疗方式以胃癌根治术为主，中晚期胃癌多采用手术联合化疗等综合手段治疗，以控制肿瘤病灶生长，促使病灶体积缩小，但长期化疗会引起较多毒副反应，增加患者痛苦，影响患者治疗依从性[1]。近几年来临床上不乏中医药联合手术和化疗治疗胃癌的文献报道，与单纯手术和化疗治疗比较，联合中医治疗在减少化疗毒副反应、改善患者生活质量等方面均显示出明显优势[2-4]。笔者根据多年对众多中晚期胃癌患者病位证素与病性证素的研究，发现其病位证素主要涉及胃、脾、肝，病性证素主要表现为气滞、气虚、血瘀、毒、痰，虽然证素具有多样性，病机具有复杂性，但总的治则体现为“和”与“调”。本研究采用疏肝和胃方治疗晚期胃癌肝胃不和证患者，通过观察近期疗效、中医症状变化及胃肠道反应、骨髓抑制发生情况，评价该方治疗胃癌的有效性与安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断符合《胃癌规范化诊疗指南(试行)》[5]：①早期可出现上腹疼痛，食欲下降、饱胀不适；或既往存在的胃溃疡症状不断加剧，持续性腹痛并失去节律性，伴有黑便、呕血。②晚期低热、进行性贫血，体重下降，上腹部触及包块，有压痛感，伴有腹水、淋巴结肿大、恶病质。③幽门部癌可引起幽门梗阻症状，贲门部癌会引起吞咽困难。④实验室检查红细胞、血红蛋白及血细胞比容下降，游离胃酸缺乏或低度，大便隐血(+)，肿瘤标志物水平升高。⑤影像学检查提示胃癌，胃镜活检组织学病理诊断确诊。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，辨证为肝胃不和证：胃脘胀满或脘腹痞闷，食后胀甚，嗳气，心烦易怒，胸胁胀痛，善太息；呃逆，口苦，反酸，食欲下降，大便不畅，舌质淡红，舌苔薄白，脉沉弦。

1.2纳入标准 符合上述胃癌西医诊断及肝胃不和证标准；年龄30～75岁；TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期；术后复发或者无法采用手术切除者，无化疗禁忌证；Karnofsky评分超过60分，预计生存期超过6个月；近1个月未参加与抗癌治疗的其他临床试验，均签署本研究化疗知情同意书。

1.3排除标准 合并除胃癌之外的其他恶性肿瘤者；合并胃炎、胆囊炎、十二指肠溃疡、肝炎等其他消化系统严重疾病者；合并骨转移者；合并心肾肝严重器质性疾病者；合并骨髓造血障碍者；过敏体质者；哺乳期及妊娠期者。

1.4一般资料 从2018年8月—2020年9月在泸州市中医医院治疗胃癌患者中筛选符合条件者70例。按照随机数字表法分成2组：观察组35例，男21例，女14例；年龄32～75(61.3±5.5)岁；病程5～11(5.8±1.5)个月；肿瘤位置：贲门胃底15例，胃窦13例，胃体7例；病理类型：腺癌18例，印戒细胞癌11例，黏液癌6例；肿瘤TNM分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期11例。对照组35例，男22例，女13例；年龄33～74(61.5±5.3)岁；病程5～12(5.9±1.7)个月；肿瘤位置：贲门胃底16例，胃窦14例，胃体5例；病理类型：腺癌19例，印戒细胞癌11例，黏液癌5例；肿瘤TNM分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期10例。2组患者性别构成、年龄、病程、肿瘤位置、病理类型及肿瘤TNM分期等基线特征比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法 对照组采用OLF化疗方案：注射用奥沙利铂(南京制药厂有限公司，国药准字H20000686，规格：50 mg)130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250～500 mL中静脉滴注，第1天；氟尿嘧啶(北京斯利安药业有限公司，国药准字H11020223，规格：10 mL∶0.25 g)500～750 mg/m2加入5%葡萄糖溶液500～1 000 mL中静脉滴注，第1～5天；亚叶酸钙注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584，规格：10 mL∶0.1 g)200 mg/m2静滴，第1～5天。3周为1个化疗周期，连续治疗2个周期(6周)。观察组在对照组治疗基础上联合疏肝和胃方治疗。药物组成：白花蛇舌草20 g，藤梨根、香附(醋制)、焦三仙、白芍、郁金各15 g，柴胡(醋制)、白术(炒)、清半夏、陈皮、砂仁各12 g，莪术、木香各9 g，甘草、三七粉(冲服)各6 g。兼血虚者加鸡血藤、熟地黄、当归各12 g；兼气虚者加党参、黄芪各12 g；呕吐者加砂仁、半夏各10 g，白豆蔻9 g；眠差者加远志、首乌藤、酸枣仁各10 g；便干者加枳壳、火麻仁、肉苁蓉各10 g。每日1剂，水煎，收汁400 mL，分早晚2次温服，服用时间同西药。

1.6观察指标

1.6.1近期疗效 参照RECIST实体瘤疗效评定标准[7]评估2组疗效。完全缓解：全部肿瘤病灶消失，且至少稳定4周；部分缓解：基线病灶之最大径间的和减少>30%；稳定：基线病灶之最大径间的和减少，但不足30%；进展：基线病灶之最大径间的和增加>20%。临床总获益=完全缓解+部分缓解+稳定。

1.6.2中医症状积分 治疗前后参照文献[6]对脘腹痞闷、嗳气呃逆、心烦易怒、胸胁胀痛、食欲差、大便不畅情况进行评分，按症状轻重(无、轻、中、重)赋值0 分、1分、2 分、3 分。

1.6.3胃肠道反应和骨髓抑制发生情况 参照WHO抗癌药物不良反应的分级标准，统计2组治疗期间胃肠道反应(恶心呕吐、腹泻)和骨髓抑制(白细胞减少、红细胞减少、血红蛋白降低、血小板下降)发生情况。

2 结 果

2.12组治疗后临床疗效比较 2组临床总获益率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组晚期胃癌肝胃不和证患者治疗6周后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后中医症状积分比较 治疗后2组脘腹痞闷、嗳气呃逆、心烦易怒、胸胁胀痛、食欲差、大便不畅积分均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组晚期胃癌肝胃不和证患者治疗前后中医症状积分比较分)

组别例数胸胁胀痛治疗前治疗6周后食欲差治疗前治疗6周后大便不畅治疗前治疗6周后观察组352.24±0.410.93±0.11①②2.30±0.400.98±0.12①②1.96±0.280.94±0.09①②对照组352.25±0.401.44±0.17①2.32±0.381.48±0.19①2.02±0.301.25±0.13①

2.32组治疗期间胃肠道反应发生情况比较 治疗期间，观察组恶心呕吐、腹泻发生率及程度均明显低于及轻于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组晚期胃癌肝胃不和证患者治疗期间胃肠道反应发生情况比较 例(%)

2.42组治疗期间骨髓抑制发生情况比较 治疗期间，观察组白细胞减少、红细胞减少、血红蛋白降低及血小板下降发生率及程度均明显低于及轻于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组晚期胃癌肝胃不和证患者治疗期间骨髓抑制发生情况比较 例(%)

组别例数血红蛋白降低0级Ⅰ级Ⅱ级血小板下降0级Ⅰ级Ⅱ级观察组357(20.0)①15(42.9)13(37.1)11(31.4)①14(40.0)10(28.6)对照组354(11.4)11(31.4)20(57.1)3(8.6)10(28.6)22(62.8)

3 讨 论

胃癌是人体消化系统常见的肿瘤疾病，发病率有地理相对集中趋势[8]。胃癌的治疗效果与疾病所处的阶段具有直接相关性，早期胃癌患者通过手术根治性治疗后5年生存率在90%以上，而晚期胃癌仅为10%～20%[9]。因此早诊断、早治疗是治愈胃癌的可靠途径，但胃癌早期症状不典型，容易被忽视，多数患者就诊时已为中晚期，失去了手术切除根治的最佳时机。对于不能手术及术后病情复发患者，化疗是重要的治疗手段之一，化疗药物能够直接作用于肿瘤细胞增殖周期，达到抑制肿瘤细胞增殖或转移的目的，有助于延长胃癌患者生存周期[10]。由于化疗药物缺乏对细胞毒性的特异性选择，在杀伤肿瘤细胞的时候也会对正常细胞产生伤害，进而引起一系列化疗相关毒副反应，其中以骨髓抑制和胃肠道反应最为常见，且尚无确切干预措施，严重干扰治疗计划。

中医药具有独立的治疗理论体系，与化疗联合使用，能够改善患者免疫功能状态，延缓病情发展，促进化疗方案顺利执行，非常适合化疗后的远期巩固治疗[11]。中医认为胃癌发生主要是因患者素体亏虚、情志失畅、饮食失节等导致脏腑功能障碍，肝失疏泄，胃失和降，脾虚失运，进而引起气机郁滞、邪毒内壅等多种病理变化，痰瘀留着胃腑，发为癌肿。胃癌晚期患者病性总属本虚标实之证，加上受手术重创和化疗药毒的损害，患者脾胃功能越发紊乱，病机十分复杂。肝胃不和证在晚期胃癌证型中最为多见，发病多与情志失调有关，其病位仍在胃，同时与肝、脾有密切联系。该证型患者平素易多愁郁闷或恼怒忧思，导致情志失畅，肝失疏泄，气机失畅，横逆于胃，痰、瘀内生，阻于胃络，此为胃癌发病的重要基础。治疗时应审证求因，以和胃疏肝为重要法则。肝气通畅，疏泄有度，则犯胃之气得除，肝胃相和，气机畅达，胃气和降，痰湿、血瘀自解，则气机升降相因，水谷纳运相得。本研究所用疏肝和胃方中柴胡、陈皮共为君药，柴胡归入肝、胆二经，醋炙后可加强辛行苦泄之力，提高疏肝解郁之功，有抗抑郁、调节机体免疫力、抗肿瘤、镇痛、抗炎作用[12]；陈皮温通辛行，有健脾和中、除湿化滞之功，善梳理中焦气机，使其升降有序，并具有抗癌、抗炎、调节机体免疫力作用[13]；二药中的一药入肝经，一药入脾胃经，彰显疏肝和胃之功。木香、香附、郁金、清半夏、白芍共为臣药，木香温通辛行，气味浓烈而厚重，有健脾消食、行气止痛之功，并具有抗肿瘤、抗炎、抗胃溃疡、促胃动力、利胆、镇痛及调节机体免疫力作用[14]；香附理气调中、行气解郁，有抗焦虑、抗抑郁、抗胃溃疡、镇痛、抗炎、抗肿瘤作用[15]；郁金活血止痛、行气解郁，具有抑制胃癌细胞增殖、诱导胃癌细胞凋亡的作用[16]；清半夏消坚除痞、降逆止呕，有镇静、抗炎、止呕、抗肿瘤等活性[17]；白芍敛阴止痛、柔肝养血。砂仁、炒白术、焦三仙、三七粉、白花蛇舌草、藤梨根、莪术共为佐药，砂仁化湿醒脾，为调胃醒胃之要药，具有促进胃蠕动、促进胃排空、抗胃溃疡、抗炎、镇痛、止泻、调节肠道菌群的作用[18]；炒白术健脾补气、利水燥湿；焦三仙消食化积、行气散瘀；三七粉活血定痛、化瘀止血；白花蛇舌草利湿通淋、清热解毒；藤梨根解毒消肿、清热利湿；莪术消积止痛、破血逐瘀。甘草调和诸药，为使。全方相互配伍，能够疏解肝郁，运化脾胃，肝胃通调，气血兼顾，共奏疏肝和胃之功。

本研究结果显示，观察组治疗后脘腹痞闷、嗳气呃逆、心烦易怒、胸胁胀痛等症状积分均明显低于对照组，治疗期间胃肠道反应和骨髓抑制发生率及程度均明显低于或轻于对照组。提示加用疏肝和胃方能够明显减轻晚期胃癌肝胃不和证患者临床症状，有助于减轻化疗药物不良反应。2组临床总获益率差异不明显，可能与入组患者均系胃癌晚期、观察时间短及病例数少有关。总之，疏肝和胃方联合化疗治疗晚期胃癌肝胃不和证虽在短期内未显示出提高临床总获益率作用，但联合治疗能明显减轻患者症状及化疗药物的毒副反应，具有较高的应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。