免疫调节药物递送技术的研究进展与开发前沿

孙敏捷，张峻峰

（1.中国药科大学药学院，南京 210009；2.南京大学医学院，南京 210093）

1 免疫调节治疗研究的发展趋势

1891年，有着“免疫治疗之父”之称的William Bradley Coley采用灭活细菌治疗肿瘤，启发了无数科研工作者对免疫调节的深入研究。随着高通量数据分析的普及与应用，免疫学的相关数据呈指数型爆发式增长，不仅为针对机体免疫系统的基础理论研究指引了方向，而且发现诸多参与调节免疫反应的关键靶标，为自身免疫性疾病及肿瘤等免疫相关疾病的诊断与治疗带来了新契机。

自身免疫性疾病为机体正常免疫耐受功能受损引发机体免疫系统针对自身组织细胞产生异常免疫应答，最终导致自身组织脏器损伤的一类疾病，主要包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及强直性脊柱炎等。由于自身免疫性疾病的发病共性特征为免疫系统识别紊乱引发的自身免疫攻击增强，因此该类慢性疾病通常难以治愈。流行病学统计显示，自身免疫疾病已成为继心血管疾病、癌症之后第3大类慢性疾病，全世界自身免疫性疾病总体患病率为7.6% ～ 9.4%，严重影响患者生活质量及生命安全[1]。临床上多采用非特异性的抗炎药物或免疫抑制类药物缓解自身免疫性疾病患者的症状，但这些药物仍存在响应性低、削弱机体自身免疫力以及引发多种不良反应等缺点，无法实现真正的免疫调节。近年来，由于针对自身免疫疾病发病机制研究的深入阐明及药物靶点的发现，包括针对特定免疫细胞因子、受体及信号分子的生物制剂以及抗原特异性免疫耐受疗法为自身免疫性疾病的治疗带来新的契机。与单纯的药物治疗不同，抗原特异性免疫耐受疗法可通过诱导机体免疫系统对具有免疫原性的靶抗原产生应答缺失或不应答的现象，在中止抗原刺激后，仍能维持对特定抗原的免疫耐受。因此，抗原特异性免疫耐受相关药物的研发有望重建机体正常的免疫调节机制，为目前自身免疫性疾病的治疗策略的研发提供了全新思路。

癌症是当今全球卫生面临的一个重大挑战。尽管手术、化疗及放疗等治疗手段在临床上的应用日趋成熟，但治疗效果不彻底、肿瘤易转移复发以及不良反应大等问题仍未得到解决。近年来，免疫疗法逐渐成为治疗癌症的有力手段。免疫疗法旨在放大或恢复人体本身的自然免疫能力来治疗癌症，与传统治疗方式相比，可针对不同的免疫反应环节设计对应治疗方案，在治疗的同时提高宿主免疫力、诱导长期免疫记忆效应、抑制肿瘤复发与转移，达到更理想的治疗效果。目前，已有19款免疫检查点抑制剂药物获批上市，其中信达生物研发的信迪利单抗（sintillimab）适用于肝癌、肺鳞癌、非鳞状非小细胞肺癌等多种肿瘤的一线治疗，Ⅱ期临床试验结果显示其疗效显著，能够有效延长受试肝癌患者的总生存期。此外，免疫治疗相关的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）、细胞因子调节疗法及树突状细胞疫苗疗法的研究正在火热进行，具有广阔的临床前景。

尽管免疫疗法为多领域疾病治疗带来新机遇，但相关药物的开发仍存在诸多问题。针对自身免疫性疾病的抗原特异性免疫耐受疗法也存在低效及不良反应大等缺陷。而针对肿瘤免疫治疗的不足主要包括： 1）受限于肿瘤免疫抑制微环境的复杂性，免疫检查点抑制剂易激活补体从而产生获得性耐药，导致治疗响应率不足20%[2]；2）免疫系统的激活会导致免疫相关不良事件 (immune-related adverse events,irAE)的发生，如贫血、肝炎及细胞因子风暴等不良反应，严重危害患者生命；3）多药联合治疗难以实现精准配伍，患者依从性差，极大程度限制了其在临床上的应用。因此，针对免疫治疗所产生的诸多问题，迫切需要改良免疫调节手段，最大程度地激活免疫系统，在杀伤肿瘤的同时，避免irAE的发生，提高患者的依从性。

2 免疫调节药物递送技术的发展趋势

随着科技的发展，药物递送系统逐渐成为免疫治疗研究的热点。近年来，以脂质体为代表，纳米技术催生的高端复杂制剂正在飞速发展。通过合理的设计，纳米递药系统可打破药物理化性质的束缚，提高药物成药性，并实现药物的精准配伍；纳米递送系统亦可主动或被动地靶向特定的器官、细胞及亚细胞结构，精准调控药物的时空分布，有效减少irAE的发生；通过巧妙地设计，智能程序型纳米递药系统亦可减少给药频次，提高患者依从性。根据不同的分类依据，可将免疫调节药物递送系统分为多种类型。按照递送载体的来源可分为两大类：一是基于细胞或细胞外囊泡递送的策略；二是以合成或天然材料制备的纳米药物递送系统。按照纳米体系的作用靶点可分为3大类：1）作用于靶细胞，增加其免疫原性死亡的免疫调节药物递送系统；2）作用于抗原递呈细胞，促进其成熟以启动免疫系统的免疫调节药物递送系统；3）作用于免疫抑制性淋巴细胞，改善其功能以重塑免疫环境的免疫调节药物递送系统。而递送载体的材料来源主要包括：一是基于细胞或细胞外囊泡递送；二是以合成或天然材料制备的纳米药物递送系统。

尽管免疫调节药物递送技术的出现展现出其独特的治疗优势，但在疾病发生发展过程中，动态变化的免疫系统仍有可能诱发获得性耐药现象。研究表明，免疫检查点抑制剂的有效性与肿瘤抗原突变程度、淋巴细胞浸润情况有关。但传统的分析手段及技术无法精确鉴定突变抗原，使得个性化治疗的临床应用受到了限制。正是由于免疫调节策略存在诸多的局限性，推动全新的免疫调节药物递送系统的研发和相关药物制剂制备技术的创新迫在眉睫。基于多种递送载体的优势，可设计利用带有突变抗原靶标的递送载体，进而开发精准调节免疫的药物递送系统。此外，基于免疫系统的复杂性，应开发功能型系统性免疫调节递送载体，结合大数据与人工智能等领域的发展成果，开发多靶点的全方位治疗方案。同时，联合临床诊断和疾病治疗的“诊疗一体化”研究应用将推动医药行业的迅速发展，并引发药用辅料及药物制剂技术的重大变革。

3 本期专题文章点评

自身免疫性疾病是一类以机体免疫系统紊乱为主要特征的局部或全身慢性炎症性疾病，严重影响患者生活质量。目前，临床上主要以降低疾病活动度为主要治疗目标，尚无法治愈。诱导免疫系统重新产生针对疾病相关抗原的免疫耐受，重塑免疫稳态，是治疗自身免疫性疾病的最佳策略与终级目标。近年来，基于纳米技术的免疫调节性纳米制剂在诱导抗原特异性免疫耐受方面显示出极大潜力。四川华西药学院孙逊教授等撰写的《免疫调节性纳米制剂的研究进展》一文总结了具有免疫调节功能的纳米制剂的设计策略，从不同的给药途径出发，从口腔、鼻腔黏膜、皮肤、静脉、淋巴结以及肌肉途径等角度总结可诱导免疫耐受的纳米免疫调节剂在自身免疫性疾病中的最新研究进展，分析并总结当前免疫调节纳米制剂在临床转化中存在的免疫系统多态性等障碍，指出目前病理机制研究及相关动物模型构建的欠缺，对免疫调节纳米制剂的设计与开发具有重要的指导意义。

肿瘤免疫疗法通过重新激活宿主的抗肿瘤免疫系统以实现肿瘤治疗，尽管该策略目前已在一些患者中取得了显著的疗效，但响应率不高，并存在耐药性和免疫相关副作用等问题，因此，该疗法的临床应用推广受到了极大的限制。为了应对这些挑战，已有研究开发了集靶向性与治疗性于一体的功能性免疫调节纳米载体。其在实现免疫药物对肿瘤部位的定向输送、减小全身毒性的同时，还能调动自身免疫系统，增强免疫疗效。中山大学生物医学工程学院的吴钧教授等撰写的《功能性免疫调节纳米载体用于协同增强肿瘤免疫治疗的研究进展》一文以肿瘤免疫治疗基本原理为切入点，将功能性载体组成作为分类依据，重点阐述功能性免疫调节纳米载体的设计原理及调控机制。作者以免疫循环3大核心环节为基点，系统地综述了免疫调节纳米载体在协同增强免疫治疗方面的应用，以期对协同免疫治疗载体的进一步开发提供参考。

巨噬细胞作为肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中含量最丰富的免疫细胞，其吞噬功能在TME内通常是失调的。多数肿瘤细胞利用“不要吃我”信号而上调表达分化群47（cluster of differentiation 47，CD47），与巨噬细胞受体信号调节蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）相互作用而避免被吞噬，促进免疫逃逸的发生，并导致肿瘤进展。因此，通过阻断CD47-SIRPα的相互作用，可抑制肿瘤细胞传递“不要吃我”信号。目前，该信号通路已受到了广泛关注，包括抗CD47抗体在内的多种药物已经开展了临床试验研究。南京大学医学院吴锦慧教授等撰写了《靶向分化群47-信号调节蛋白α的抗肿瘤药物递送系统研究进展》，以CD47-SIRPα的结构和信号通路为基础，介绍了目前相关抑制剂的临床治疗的研究进展及不良反应。基于此，详细综述了靶向CD47-SIRPα的相关药物及其递送系统，包括抗体偶联药物、凝胶递送系统、白蛋白以及脂质等不同载体材料构建的纳米递送系统。该文分析并总结了上述递送系统具有延长体内循环时间、增加药物在目标部位的蓄积、提高药物的安全性和疗效以及同时递送多种药物实现联合治疗等多种优势，以期为临床药物开发提供借鉴。

“冷肿瘤”免疫屏障极大限制了肿瘤免疫疗法的治疗效果。近年来，基于肿瘤免疫学研究的发展，免疫调节纳米制剂展示了其广阔的生物医学应用前景，有望成为精准化免疫治疗领域的新范式。中国药科大学孙敏捷教授等撰写了《“冷肿瘤”免疫调节纳米制剂研究进展》一文，聚焦于肿瘤免疫表型的不同，阐述了“冷肿瘤”免疫屏障的定义及其组成，以此作为理论基础进一步论述优化抑制性TME的调节方案。作者分析并总结了目前临床治疗现状，提出目前临床免疫调节的局限性，即：多药物间相互作用仍不明确；药物的组织分布存在差异，难以实现精准配伍；肿瘤免疫靶点众多，患者的依从性差等问题。基于此，进一步介绍目前优化的免疫调节方案，围绕精准释药、级联调控、多靶点协同3个方面总结多种免疫调节纳米制剂在“冷肿瘤”治疗中的研究进展，分析讨论免疫调节纳米制剂向临床研究转化存在的技术壁垒，以期为免疫调节纳米制剂在“冷肿瘤”治疗方面的进一步发展提供参考。

近年来，研究者提出用细胞膜伪装纳米颗粒，借助其具有更好的生物相容性和较低的免疫原性的天然优势，延长体内循环时间，实现靶向递送，以改善纳米颗粒与免疫系统的相互作用。中国科学院上海药物研究所的张鹏程研究员等撰写的《用于肿瘤免疫治疗的细胞膜包裹纳米药物研究进展》一文总结了细胞膜包裹纳米药物在肿瘤免疫治疗中展现出的明显优势。从免疫循环入手，重点介绍了细胞膜包裹纳米药物促进肿瘤细胞免疫原性死亡、增加抗原递呈、增强T细胞活化以及加强T细胞对肿瘤细胞识别和杀伤能力等多方面的最新研究进展，为用于肿瘤免疫治疗的细胞膜包裹纳米药物的优化和临床转化提供了参考。

本期刊登的5篇专题综述，系统地阐述了免疫调节药物递送系统的重要性和必要性，基于免疫环境的复杂性以及载体的功能性，全面地展示了现阶段递送载体的开发现状，为进一步设计、开发以及优化递送系统提供新的思路，也反映出高端复杂制剂开发的巨大潜力。衷心感谢以上5位学者为本期专栏撰写综述，让我们共同期待免疫调节药物递送系统药物的上市，为更多自身免疫性疾病及肿瘤患者带来福音。

4 发展机遇与展望

药物递送系统的开发有效提高了药物成药性、实现药物的精准配伍、精准调控药物的时空分布，有效减少irAE的发生并提高患者依从性，为治疗肿瘤及自身免疫性疾病等疾病提供了有效的手段。细胞制剂、天然纳米载体制剂以及合成纳米载体制剂的出现与发展为免疫治疗奠定了坚实的理论基础。在国家药品监督管理局药品评审中心关于纳米药物质量控制、安全性以及药代动力学原则指导下，免疫调节药物递送系统需要研究机构与企业建立密切的合作，以实现免疫调节药物及其相关高端复杂制剂的高速发展。