新辅助放化疗对Ⅰ～Ⅱ期食管癌临床价值的meta分析

杨 超 杨 昊 刘瑞雪 宗 亮 张力为 张昌明▲

1.新疆医科大学第一附属医院胸外科，新疆乌鲁木齐 830054；2.山东省莱西市人民医院胸外科，山东莱西 266600

食管癌在世界肿瘤发病率中位居第六，病死率第五[1]。大部分发展中国家，仍以食管鳞癌为主，占比约为90%[2]，食管癌多采取积极手术干预的方式，但采用单纯手术的方法术后患者生存率低，5年生存率低于25%[3-6]。对于早期食管癌新辅助放化疗的疗效并未明确，研究表明，与单纯手术相比，新辅助放疗联合顺铂加氟尿嘧啶并不能提高食管癌患者的肿瘤完整切除率（R0切除率）或总生存率，但是增加了Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者的围手术期病死率，该研究也因此停止[7]。为比较Ⅰ～Ⅱ期食管癌新辅助放化疗的临床价值，本研究选取采用新辅助放化疗及单纯手术的Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者进行meta分析，为今后Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者的治疗方式的选择提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以英文检索词esophageal cancer，neoajuvent chemoradiotherapy，esophagectomy，surgery alone 等检索PubMed、Web of Science等数据库，以食管癌、新辅助放化疗、食管切除术、单纯手术等检索词检索中国知网、维普、万方数据库等。

1.2 纳入标准

①研究对象为Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者；②研究设计为新辅助放化疗与单纯手术比较；③研究类型为随机对照试验（RCT）或回顾性对照研究；④纳入文献能够提供生存率、病死率、R0切除率等相关数据；⑤语言类型为英文或中文。

1.3 排除标准

①研究对象临床分期为Ⅲ期及以上食管癌患者；②研究设计为新辅助放疗或新辅助化疗单一治疗方式；③综述、个案报道、会议、信件等形式；④该文献是已有文献的重复；⑤文献不能提供完整的数据。

1.4 文献筛选与数据提取

由两名人员根据关键词、题目、主题词等进行文献检索，遵循纳入与排除标准，对于有争议的地方，再次核对相关数据，必要时进行相关偏倚分析及评价。

1.5 统计学方法

用RevMan 5.4进行数据分析，采用95%置信区间（95%CI）和相对危险度（RR），采用I2作为检验统计量进行异质性检验，当I2≥50%，所搜集数据之间存在异质性差异，采用随机效应模型，I2＜50%所搜集数据存在低异质性或者不存在异质性，采用固定效应模型，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初筛后总计751篇文献，仔细阅读标题摘要纳入24篇，通读全篇排除13篇文献，总计纳入11篇文献，4263例患者纳入分析，文献筛选流程图见图1。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量评价

实施者与参与者双盲这一项中除1篇外其余均为高风险，参与者和实施者了解干预的相关信息导致实施偏倚。在不全结局数据这项中结局数据指标完整。见图2～3。

图2 Cochrane质量评价表

图3 文献质量评价总结图

2.3 结局指标

2.3.1 1年生存率 有10篇[7-16]文献报道了1年生存率，组间存在异质性（P=0.0001，I2=73%），采用随机效应模型，1年生存率差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI：0.94 ～ 1.06，P=0.87），见图4。

图4 1年生存率

2.3.2 3年生存率 共有10篇[7-11，13-17]文献报道了3年生存率，发现组间存在异质性（P=0.0005，I2=70%），采用随机效应模型，3年总生存率差异无 统 计 学 意 义（RR=0.92，95%CI：0.81 ～ 1.05，P=0.21），见图5。

图5 3年生存率

2.3.3 5 年生存率 共有 8 篇[7，10，12-17]文献报道了5年生存率，发现组间存在异质性（P＜ 0.00001，I2=88%），采用随机效应模型，5年总生存率差异无统计学意义（RR=0.94，95%CI：0.73 ～ 1.22，P=0.65），图6。

图6 5年生存率

2.3.4 R0 切除率 共 有 7 篇[7-8，10，12-14，17]文 献 报道了R0切除率，经异质性检验，组间存在异质性（P=0.02，I2=61%），采用逐篇剔除的方式，发现剔除Capovilla[17]文献，I2=41%，考虑该文献存在混杂偏倚，排除该文献后，采用固定效应模型，试验组R0切除率低于对照组，差异有统计学意义（RR=1.09，95%CI：1.05 ～ 1.12，P＜ 0.00001），见图7。

图7 R0切除率

2.3.5 术后 30 d 病死率 共有 7 篇[7-10，12-13，17]文献报道了术后30 d病死率，组间存在异质性（P=0.03，I2=60%），采用随机效应模型，术后30 d病死率差异无统计学意义（RR=0.91，95%CI：0.42～ 1.96，P=0.81），见图8。

图8 术后30 d病死率

2.3.6 术后并发症发生率 共有4篇[7-9，12]文献报道了术后并发症发生率，组间无异质性（P=0.68，I2=0），采用固定效应模型，术后并发症发生率差异无统计学意义（RR=1.07，95%CI：0.94～ 1.22，P=0.31），图9。

图9 术后并发症发生率

2.4 偏倚分析

在R0切除率分析过程中发现，文献Capovilla存在混杂偏倚，考虑该文献于2021年发表，且该文献结论支持新辅助放化疗能有效提高R0切除率、改善预后所致。以纵坐标SElog[RR]，横坐标logRR，绘制漏斗图。图10表示5年生存率，基本对称，图11表示R0切除率，结果显示试验组低于对照组。3篇[11，14，16]文献在数据提取过程中选取的为亚组分析，存在一定选择偏倚。

图10 5年生存率漏斗图

图11 R0切除率漏斗图

3 讨论

目前新辅助治疗已成为局部晚期食管癌的标准治疗方案，Shapiro等[4]的研究比较了新辅助放化疗后手术以及单独手术对局部晚期可切除食管癌（T1N1M0和T2-3N0-1MO）的预后，既提高术后的病理完全缓解（pCR）率又有显著的生存获益。通过近10年随访观察[18]中得到，新辅助放化疗在总生存率上提高约13%。Tanaka等[19]研究汇总了来自JCOG9907和JCOG9906两个临床试验的Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌患者数据，NCRTS可显著改善Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌患者的总生存率。李家鑫[5]的研究纳入了451例食管鳞癌患者，分期处于cT1-4N1M0/T4N0M0期，最终得出在局部晚期食管癌患者中，新辅助治疗一方面提高了生存率，另一方面并未增加术后不良事件。食管癌的治疗方式因食管癌的分期方式往往不同，早期食管癌，多数患者术后无法耐受辅助治疗，因此治疗重心往往放在新辅助上，另外化疗方案、放疗剂量、术前分期的方式以及肿瘤切除的完整性等原因，仍存在很多争议。meta分析最终得出的结论与FFCD9901试验相比，在术后并发症方面两组间差异无统计学意义，R0切除率上试验组低于对照组。

根据目前的NCCN实践指南[6]，除非手术切缘阳性，否则不推荐食管鳞癌患者进行术后辅助治疗。在我们的研究中，接受食道切除辅助治疗的Ⅰ～Ⅱ期疾病患者与仅接受手术治疗的患者的总生存期无显著差异。Javidfar等[20]纳入了2003—2006年pT1-3N0-1M0食管中段和下段食管癌患者进行分析，发现手术切缘阳性与生存不良相关。通过多变量分析得出结论，阳性切缘与总生存率降低相关，阳性切缘是Ⅰ～Ⅲ期食管鳞癌患者预后不良的独立预测因素。

对于cT3N0M0食管癌患者，其特殊的临床分期，按照不同的分期标准，有人认为处于早期Ⅰ～Ⅱ[21-22]，有人则认为处于晚期ⅠA～Ⅱ[23-24]，这也导致了世界范围内的一些矛盾。有研究发现，cT3N0肿瘤的淋巴结阳性率高达65%～75%。就第八版食管癌分期[25]来看，对于腺癌cT3N0M0分为Ⅲ期，而对于鳞癌cT3N0M0分为Ⅱ期，部分结果认为cT3N0M0的患者新辅助治疗后的结果获得显著的生存获益，这与本meta分析得出的结论相悖，往往与术前临床分期较低，术后病理分期升级密切相关。

本meta分析结果显示，新辅助治疗并没有给Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者带来显著的生存获益及增加术后并发症发生率，反而降低了肿瘤的完整切除率。合适的治疗方案依托于准确的术前分期，然而事实上很多研究在临床分期阶段并不标准，多数患者临床分期偏低，进而导致治疗方式及治疗结果的不同。就目前而言对于临床分期不准的患者，特别是处于ⅡB、ⅢA期术前无法明确其临床分期的患者，多模式的治疗反而是一种更好的选择，ⅡA期之前食管癌患者仍建议采取直接手术治疗方式。