抗菌药物的肾毒性机制及危险因素研究进展

肖贵英 李昕 邓阳 曾白霜 郭思维

(1 湖南中医药大学，长沙 410208；2 长沙市第三医院，长沙 410015；3 长沙市抗菌药物临床应用研究所，长沙 410015)

随着抗菌药物在临床的广泛应用，相关肾毒性的报道越来越多。早期文献表明，在药物所致的肾损伤中，抗菌药物占比高达36%[1-2]。有的抗菌药物在一定的剂量下造成的肾功能异常，停药后可恢复，但有的抗菌药物副作用严重时可导致不可逆性肾衰，需其他药物进行干预治疗。本文旨在对临床常用抗菌药物所致肾毒性的主要临床表现、作用机制及危险因素等方面进行综述，以期为抗菌药物所致肾毒性的防治提供依据。

1 抗菌药物肾毒性的临床表现

现临床将药物引起的肾毒性定义为：(1) 血肌酐(serum creatinine，Scr)绝对值连续2次比用药前基线水平增加≥0.5 mg/dL或增长率≥50%，或连续2 d计算出的内生肌酐清除率 (creatinine clearance，Ccr) 比其基线值降低≥25%；(2) 无肾病史；(3) 排除其他原因引起的肾损伤[3]。

抗菌药物肾毒性临床表现轻重不一，早期症状可表现为血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，之后出现蛋白尿和管型尿，进而可发展成为氮质血症，严重时可出现急性肾衰和尿毒症等(表1)。

表1 不同抗菌药物的肾毒性的临床表现Tab.1 Clinical manifestations of nephrotoxicity induced by different antibiotics

2 抗菌药物肾毒性的产生机制

药物产生肾毒性的原因可能如下：①药物直接对肾小管上皮造成损伤或导致肾小管上皮细胞发生坏死、凋亡或自噬等而使细胞死亡。②药物肾脏内部的血管不正常收缩，肾脏内血流不通畅，血流量减少，导致肾脏受损，最终令肾小球滤过率降低引发肾功能衰竭。③某些大分子药物因其分子量过大，不能有效地通过肾小球而停滞在其中导致整个代谢过程受阻，最终造成肾脏的损伤。④某些药物会激发一些相应的免疫反应，也可能会造成肾脏的损伤。例如注射青霉素后，青霉素作为半抗原所激起的过敏反应[16]。由于分子结构、药物对肾脏作用等方面的差异性，每一种抗生素产生肾毒性的主要机制也存在有一定的不同[17]。

2.1 氨基糖苷类

氨基糖苷类抗菌药物对肾组织有较高亲和力，在体内通过细胞膜的吞引作用大量聚集在肾皮质，引起组织损伤[18]，产生直接的肾毒性。其发生机制主要有3种：

(1)炎症反应。在氨基糖苷类抗菌药物诱导的急性肾损伤中，肾脏炎症的特点是炎症细胞如单核细胞/巨噬细胞浸润，以及促炎症因子和趋化因子的释放。肾脏炎症失调是急性肾损伤过程中的一个重要病理过程[19-20]。在庆大霉素诱导的炎症反应中，肿瘤坏死因子在介导炎症、促进细胞因子和趋化因子如白细胞浸润等方面发挥重要作用[21]。在早期肾功能损伤时，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白可以作为庆大霉素诱导肾损伤的生物标志物，与血清肌酐相比具有更好的诊断能力和更高的生物敏感性和特异性[22]。

(3)细胞坏死和凋亡。氨基糖苷类抗菌药物激发死亡受体信号后，通过内源线粒体途径、内源内质网应激途径[26]、Fas途径[27]及肿瘤坏死因子途径[28]参与肾小管上皮细胞的损伤。Rougier等[29]认为链霉素在肾小球滤过后保留在近端肾小管上皮细胞中，以阳离子形式附着在刷状边缘膜上导致肾小管上皮细胞肿胀和坏死。Ralph等[30]研究发现奈替霉素能尿渗透压降低，肾组织光镜检查显示剂量相关性损伤，其特征为溶酶体增多，刷状缘破坏，细胞肿胀，近端肾小管上皮坏死。此外也有研究表明奈替霉素使尿视黄醇结合蛋白(RBP)和α1微球蛋白(α1m)变化是肾小管损伤和功能障碍的早期特异性指标[31]。

2.2 β-内酰胺类

2.2.1 头孢菌素类

头孢类抗菌药物肾损伤主要发生于第一代头孢类药物，如头孢拉定、头孢噻啶等，由于第二代以后药物的分子结构改型，肾毒性也逐渐递减。其主要的发病机制如下：①细胞毒性，即药物分子从血液进入肾小管上皮细胞内并富集，使膜蛋白乙酰化[32]；②氧化应激，即线粒体阴离子载体失活、ATP产生障碍产生超氧化自由基而导致肾小管损伤进而引起细胞凋亡或坏死[32]。研究表明头孢噻啶通过主动扩散进入近曲小管细胞，分泌至肾小管腔的过程受到抑制，在近曲小管细胞中聚集，使还原型谷胱甘肽减少，肾小管细胞微毛丢失，胞浆出现空泡，线粒体扩张[7]。Elsayed等[33]对通过大鼠连续5d肌肉注射不同剂量(45、90和180mg/kg)的头孢吡肟，随着剂量增加大鼠肾脏组织由轻度退行性改变和囊性扩张发展到肾小管出现肿胀和颗粒状嗜酸性物质，并出现均匀的嗜酸性团块、肾小管上皮细胞脱屑、出现压力萎缩等病理学现象。

2.2.2 青霉素类

青霉素类抗菌药物本身并无肾毒性，但其不良反应中的过敏反应引起过敏性间质性肾炎及急性肾衰竭，且临床症状严重程度与用药剂量无关。其原因可能为：①青霉素作为半抗原，与红细胞膜以及血浆蛋白结合形成全抗原，导致红细胞、溶血产物的破坏，引起肾小管细胞坏死和管腔阻塞[34]；②与肾小管基底膜蛋白结合后，在原位形成全抗原和免疫复合物，进一步激活补体及其它免疫分子而引起肾小管间质性肾炎；阿莫西林本身或其代谢产物易在尿液中形成结晶，引起肾小管或尿路阻塞，造成梗阻性肾损伤[35]。具体机制仍不明确，有待进一步阐述。

2.2.3 其他β-内酰胺类

亚胺培南为具有碳青霉烯环的硫霉素类抗菌药，主要经肾清除，当肾脏中浓度较高时，易诱发肾毒性。原因可能为亚胺培南在体内易被肾脱氢肽酶I灭活，并通过抑制谷胱甘肽阻断线粒体底物摄取，诱导氧化应激和脂质过氧化损伤而导致肾损伤[36]。霍晓奎等[37]通过给予家兔亚胺培南300 mg/kg后1 h发现，肾脏线粒体对琥珀酸盐的静摄取率以及对ADP的摄取减少了，同时肾脏谷胱甘肽水平下降，说明亚胺培南诱导肾脏氧化应激而造成肾损伤。

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2.3 多肽类

2.3.1 万古霉素

动物实验发现，万古霉素(VCM)引起肾损伤可能与其积聚引起近端肾小管细胞坏死有关[38]，可通过上调超氧化自由基的生成、损伤线粒体和激活补体、诱发炎症反应从而导致肾小管和肾间质损伤，甚至伴有肉芽肿的生成。同时VCM在细胞内具有突出的嗜溶酶体活性，损伤溶酶体导致细胞坏死。有研究表明[39]：肾小管近曲端上皮细胞在VCM的作用下会导致耗氧量增加和细胞内线粒体功能的改变，肾脏组织中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等活性降低，ROS产生增多，致线粒体损伤，最终导致肾小管细胞凋亡。Elyas等[40]认为氧化应激导致的肾小管缺血是VCM诱导肾毒性的主要机制。Belen等[41]通过对儿童与成人的活检病例中的调查中也发现VCM肾毒性与急性肾小管坏死有关。另有体内、体外试验研究证实VCM肾毒性与抑制P-糖蛋白 (P-gp) 功能和表达相关，进而增加肾脏中VCM的浓度，导致肾损伤[42]。

2.3.2 多黏菌素

多黏菌素的氨基丁酸和脂肪酸成分，可以提高肾小管上皮细胞膜的通透性，导致电解质和水透过细胞膜进入细胞内，进而使细胞肿胀和细胞溶解进而导致肾损伤[43]。同时Dai等[44]发现多黏菌素的氧化应激损伤可诱发肾细胞脂质过氧化及凋亡而导致肾损伤。并有研究认为多黏菌素的肾毒性与线粒体形态和膜电位变化所导致的肾小管细胞凋亡有关[45]。动物及体外细胞模型研究证明，线粒体、内质网及死亡受体凋亡通路参与黏菌素诱导的细胞凋亡，线粒体功能紊乱主要表现为Ca2+诱导的线粒体膜通透性显著增高，线粒体酶活性降低和ATP生成减少等，所以线粒体及死亡受体通路为黏菌素诱导细胞凋亡的主要通路[46]。另外，乔涵等[47]还认为黏菌素还可能通过抑制宿主核质和核糖体的功能糖体功能产生肾毒性。

总之，多肽类抗菌药物肾毒性可能的机制有：①药物在肾内积聚，引发氧化应激反应而导致肾小管损伤；②通过诱发炎症反应从而导致肾小管和肾间质损伤，甚至伴有肉芽肿的生成；③促凋亡机制：线粒体、内质网、死亡受体三条主要的凋亡通路参与黏菌素诱导的细胞凋亡；④直接损伤机制：改变肾小管细胞的通透性，进而使得细胞肿胀及溶解而导致肾损伤。

2.4 其他典型肾毒性药物

2.4.1 两性霉素B

López-Sánchez等[48]通过对两性霉素B的研究发现，以5mg/kg qd给药后的肾组织病理学结果显示广泛的炎性细胞区域(周围的小管和肾小球)、毛细血管外增生性肾小球肾炎和伴有肾小管坏死、细胞碎片脱落、肿胀和肾小管扩张的急性肾小管上皮损伤。Hamill等[12]指出输注两性霉素B后，对传入的肾小动脉有快速的血管收缩作用，导致肾血流量减少和肾小球滤过率降低，并认为肾小管细胞摄取两性霉素B是低密度脂蛋白受体介导的血清低密度脂蛋白-两性霉素B复合物的内吞作用的结果，因为肾小管细胞上的低密度脂蛋白受体相对丰富，而高密度脂蛋白受体相对缺乏。其次两性霉素B对传入小动脉和小管的直接毒性作用以及导致肾和全身血管收缩，使得肾血流量减少，尿液生成减少，尽管维持全身血压，但这种肾灌注不足在血管相对较弱的肾髓质中具有特殊影响。

2.4.2 磷霉素

磷霉素主要从肾小球滤过排出体外，药物在肾内会有较高浓度的蓄积[13]。肾小管上皮细胞中蓄积的药物浓度如果比血中浓度高，则会抑制尿蛋白合成酶系统的功能，故药物性急性间质性肾炎会引起肾小管改变，主要表现为免疫反应损害或直接细胞毒性损害。磷霉素在肾皮质内浓度升高，引起肾小球基底膜通透性增高，高浓度的白蛋白通过肾小球基底膜进入肾小管；另外磷霉素可能引起肾小管功能发生一定程度的损害，致尿蛋白重吸收利用障碍，最终使尿白蛋白排出增多[13]。但磷霉素也可减轻氨基糖苷类和糖肽类等抗菌药物对肾脏的损伤。Yanagida等[49]通过磷霉素对庆大霉素诱导的大鼠肾皮质线粒体氧化应激的影响发现磷霉素可抑制线粒体中铁的释放来抑制庆大霉素诱导的脂质过氧化反应，有助于减少庆大霉素引起的肾毒性；而且在没有庆大霉素的情况下，磷霉素也可减少大鼠肾皮质线粒体中铁的天然释放。

3 抗菌药物肾毒性的危险因素

3.1 年龄

老年人易发生肾毒性作用，因为老年人肾小管再生能力下降，浓缩和稀释功能减退，同时肾单位减少、肾血流量及肾小球滤过率逐年降低、肾脏逐渐萎缩、储备功能明显下降，此外，老年人因免疫功能低下、脏器衰老，常同时存在多种慢性疾病，用药机会和种类繁多，对药物毒性抵抗力弱[50]。老年人的药代动力学会发生明显的变化，其特点为：(1)随着年龄的增长，机体肌肉含量减少，脂肪含量增多，导致脂溶性药物在血内浓度低，难以达到治疗剂量，而水溶性药物主要集中在体液内，剂量偏高，容易达到中毒剂量；(2)老年人肾小球滤过率下降，易导致血中药物浓度增高，且持续时间延长[50]。另外，血清肌酐是反映肾小球损害的常见生化标志物[51]，老年人肾贮备功能下降，而在肾小球滤过率明显下降时，血清肌酐水平仍保持“正常”的假象，这是因为老年人肌肉总量减少，代谢产物肌酐产生减少[52]。

3.2 剂量

剂量对肾功能的影响较大，要注意药物在肾内的蓄积。有研究表明，多黏菌素药物引起的肾毒性是一种剂量依赖性的现象；其中，黏菌素剂量≥5 mg/kg qd是肾毒性发生的独立危险因素[53]。同时多黏菌素B(polymyxin B,PMB)的剂量与肾毒性的发生也有很大的相关性[54-55]。PMB肾毒性的发生主要与日剂量有关，随日剂量增加其肾毒性发生率明显增加；且PMB在肾小管的吸收具有饱和性，超过一定浓度的PMB将以低速吸收，从而使得肾毒性增加速度减少[56]。在Miglis等[57]的研究中，通过蒙特卡洛模拟得到了PMB肾毒性与剂量的关系，发现随着剂量的增加肾毒性也增加。因此，合理的药物剂量，对于临床患者疗效、避免毒性反应的发生具有重要意义。

3.3 给药频率

在临床试验中，将qd与q12h给药PMB产生的肾毒性进行对比，发现qd给药组肾毒性更强，尤其是在老年患者中[58]。并与间歇输注相比，持续输注显著降低肾毒性的风险，但病死率无差异。对于不同抗菌药物和不同细菌抗菌后效应时间要相应延长给药间隔时间、减少用药次数，以达到最佳的治疗效果而不出现药物的不良反应。临床前研究中，Abdelraouf等[59]将SD大鼠分成2组，每天皮下注射PMB相同剂量但给药频率不同(20 mg/kg qd或5 mg/kg q6h)，发现q6h给药组中PMB在血浆中药物浓度较高、肾小管上皮细胞的细胞质空泡化、肾小管扩张及坏死；而qd给药组中血浆药物浓度较低、肾毒性发生缓慢，表明给药频率与肾毒性的提前产生有关。

3.4 基础疾病情况

肾功能不全患者更易产生肾毒性[54]。其次在一项临床研究中，进行蒙特卡洛模拟考察PMB有效率及肾毒性发生率，发现在体质量较轻的患者中有效率及肾毒性都很低[57]，产生这种结果可能的原因是按体质量进行给药体内AUC0～24h达不到有效值，因此实现个体化给药在临床上的应用至关重要。此外，在一些研究中，低蛋白血症会增加PMB产生急性肾损伤的风险[60-61]，尽管这种联系的机制尚不清楚[61]。并且VCM肾毒性的发生与患者的呼吸衰竭(I/II型)(P=0.049，0.025)和休克(P=0.048，0.025)具有明显相关性[62]。其次重症患者通常伴随着不同程度的器官功能障碍，其中，肾功能障碍则会导致抗菌药物使用有危险。

3.5 药物相互作用

抗菌药物合用在细菌感染方面的使用已经越来越广泛，特别是耐药菌的感染。但抗菌药物合用会有一定的不良反应，各种研究表明，当多黏菌素与VCM、静脉造影剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利福平和/或非甾体类抗流感药物同时使用时，肾毒性发生率显著增加[54,63]。且单独使用VCM时肾毒性的发生率为5%，与其他肾毒性药物合用时，肾毒性的发生率升高至35%[64]，并且当VCM与其他肾毒性药物合用时，不仅会使肾毒性发生率升高，还可以促进肾衰竭[65]。所以使用两种或两种以上的抗菌药物时，应先了解药物之间是否存在有药效学方面的相互作用，是否在联用之后可以对细菌感染起到杀灭作用的同时而不产生肾毒性方面的累加作用。

4 展望

抗菌药物诱发的肾毒性较常见，一般来讲，大部分为可逆性的，停药后可恢复，但是也存在有部分抗菌药物会引发不可逆的肾损伤。因此，对抗菌药物肾毒性进行正确的预防和治疗时极其重要。根据抗菌药物肾毒性产生的机制及临床表现，从临床角度来讲为了避免药物诱导的肾损伤，要确保足够的血容量状态，同时注意监测血清肌酐、尿量及血流动力学，尽可能减少肾脏负担，对于已经接受了肾毒性药物治疗的患者，应定期通过治疗药物监测技术以制定肾毒性药物的个体化给药，可以有效降低其肾毒性和耐药，提高患者治愈率。从分子机制角度来讲具有肾毒性抗菌药物的肾毒性可能与肾脏中药物浓度的暴露量密切相关，可能具有剂量依赖性；因此，探讨抗菌药物的量-毒和量-效关系具有重要的研究意义。此外，对于不基于肾功能进行药物剂量调整的抗菌药物，在发生肾毒性时，其主要原因是否是药物在肾脏的蓄积引起？其具体的转运机制如何？目前仍有待深入探讨。