康柏西普1+PRN和3+PRN方案治疗湿性年龄相关性黄斑变性的效果比较*

汪彬 屈晓勇 欧阳君

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）有干性和湿性之分，干性者眼底后极部多见玻璃膜疣，后期眼底脉络膜毛细血管有地图样萎缩，湿性者眼底后极部多有出血症状[1-2]。湿性AMD 患者则与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的高表达具有紧密的相关性，而康柏西普在多项研究中均显示具有极好的抗VEGF-A 效果，但由于康柏西普的治疗需要经睫状体平坦部对玻璃体腔内注射，这会对眼球造成较大的刺激，随着治疗次数的增多，患者的治疗风险也在逐渐增大，且多次治疗造成的经济负担仍然较大[3-4]。本研究对九江市第一人民医院收诊的87 例（87 眼）患者进行回顾性分析，观察行康柏西普1+PRN、3+PRN 治疗是否会对安全性、治疗效果产生不同的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2019 年6 月-2020 年6 月收诊的湿性AMD 患者87 例（87 眼）。纳入标准：（1）既往未使用抗VEGF 药物；（2）眼底血管造影有脉络膜新生血管病灶；（3）非复发性糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）；（4）全程配合，资料完整；（5）既往有23G、25G 等玻璃体切割手术；（6）病灶范围低于30 mm2；（7）血压、血糖经控制在治疗期间稳定。排除标准：（1）需手术治疗；（2）病灶大量纤维化；（3）合并其他眼病（如黄斑裂孔、病理性近视、糖尿病性眼病等）；（4）严重近视（低于0.1）；（5）治疗前半年内视力下降明显，或有严重屈光间质浑浊。根据治疗方法分为观察组（43 例43 眼，行康柏西普1+PRN 方案），对照组（44 例44 眼，行康柏西普3+PRN 方案）。该研究已经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对两组患者行术前常规检测，以裂隙灯观察患者眼部情况，记录黄斑中心视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）、中心区视网膜容积（central subfield volume，CSV），采用早期糖尿病视网膜病变治疗研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）视力表记录最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）。检查过程均在眼科科室中完成，由同一组医师以相同仪器执行。检查在术前3 d 开始，每日滴左氧氟沙星滴眼液[生产厂家：中山万汉制药有限公司，批准文号：国药准字H20203122，规格：5 mL∶24.4 mg（按C18H20FN3O4计）/盒]3、4 次。3 d 后医师检查患者的眼压等，确定患者能接受手术后，将患者送入无菌手术室。手术过程中，医师帮助患者保持平卧位，并为其散瞳和眼表面麻醉，确定完成麻醉后为患者在患侧眼鼻下方入针，距离为角膜缘3～4 mm处，垂直于巩膜入针并注射康柏西普（生产厂家：成都康弘生物科技有限公司，批准文号：国药准字S20130012，规格：10 mg/mL，0.2 mL/支）0.5 mL，并以纱布覆盖患侧眼，持续观察6 h，若患者无任何异常后方可结束观察。药物注射后1 周内患者需要每日行左氧氟沙星滴眼液滴眼，若有不适需及时复诊，患者每月复诊一次。对观察组患者进行1 次康柏西普注射治疗，对照组患者进行3 次或3 次以上康柏西普注射治疗，注射治疗前对泪道先进行冲洗再进行表面麻醉后再次使用碘伏冲洗，垂直于巩膜入针并注射康柏西普，每次0.5 mL，两组患者均接受为期1 年的随访，期间患者若有以下任一症状反应，次月需要再次注射，并且分别记录两组患者首次、二次、三次、四次给药间隔时间，症状反应包括：（1）CRT 增加不低于100 μm 或ETDRS 表显示BCVA 下降大于5 个字母；（2）有新的脉络膜新生血管病灶生成；（3）视网膜、黄斑有出血或玻璃体腔内有积血；（4）视网膜发生囊样改变或加重。

1.3 观察指标及评价标准 本次研究中对两组患者治疗前和治疗3、6、12 个月的BCVA、CRT 及CSV指标变化进行组内治疗前后比较及组间不同时间点比较，其中采用ETDRS 表检测BCVA，CSV、CRT采用光相干断层扫描检测并统计两组治疗12 个月内康柏西普注射总次数及不良事件发生例次（不良事件包括眼内炎症、眼压异常、眼内出血、球结膜下出血，出现一项不良症状算1 例）。记录两组患者首次、二次、三次、四次给药间隔时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 软件分析数据，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以（）表示，组间比较采用重复测量数据的方差分析及LSD-t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组治疗效果比较 两组BCVA、CRT 及CSV在治疗3、6、12 个月后均优于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组间各时间点各项指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗效果比较（）

表2 两组治疗效果比较（）

表2（续）

表2（续）

2.3 两组注射总次数、不良事件发生例次比较 两组注射总次数、不良事件发生例次比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组注射总次数、不良事件发生例次比较（）

表3 两组注射总次数、不良事件发生例次比较（）

2.4 两组给药间隔比较 两组首次、二次、四次给药间隔时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），观察组三次给药间隔时间明显较对照组长，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组给药间隔比较[d，（）]

表4 两组给药间隔比较[d，（）]

3 讨论

湿性AMD 的发生机制与视网膜及周围血管自由基增多，以及VEGF 的高表达具有密切联系，由于过量的氧自由基长期存在于视网膜周围，导致过量的视锥细胞损伤，色素上皮细胞无法完全清理死亡的视锥细胞及相应脱落的外节盘膜[5]，久之造成堆积形成玻璃膜疣，而玻璃膜疣又会造成Bruch膜损伤，并且在这个过程中，受氧化、炎症反应影响，患者体内的VEGF 的表达量也会迅速升高，两者结合致使脉络膜的毛细血管异常向外生长，最终导致正常解剖结构失调，损伤周围细胞，诱发和加重湿性AMD，随着病症的加重，患者还有可能发生视网膜下出血或玻璃体腔内积血，加重患者的视功能障碍[6-7]。

本次研究中两组患者使用的康柏西普具有良好的抗VEGF 效果[8]，在病灶（玻璃体腔）内注射1 次可持续发挥30 d 的效果，这个过程其能与VEGF 的所有亚型特异性结合，从而将VEGF 的表达量控制在较低的水平，随着VEGF 水平的降低，脉络膜毛细管增生会相应地减退[9-10]。康柏西普的效果在多项研究中均得到肯定，反馈均显示在接受康柏西普治疗后，患者的湿性AMD 症状能够得到有效控制，持续应用下可改善病症。但目前对于持续用药次数存在一定的争议，原因其一在于康柏西普持续治疗给予患者的经济压力仍然较大，多数患者无法负荷，其二则在于用药会对玻璃体、睫状体等造成刺激，增大相关并发症的发生概率[11-12]。

本次研究旨在找出疗效与用药次数的平衡点，在持续12 个月随访中发现，两组患者的视力、黄斑厚度、新生血管范围均在不断地降低或改善，分析认为，随着康柏西普的使用，VEGF 表达量迅速下降，相同治疗后取得的疗效也基本一致，并且由于初期病灶范围更广、影响更大，患者治疗3、6 个月后的改善幅度明显较大，而随着表面病灶的清除，造成的影响小，后期的治疗进展较为缓慢，但康柏西普能长期存在人体，在药物作用期内，增加用药次数，用药剂量起到的效果有限，因此两组患者的BCVA、CRT 及CSV 在各时间点的差异均较小。相关研究显示，70%左右的患者在首次用药后病症便能得到改善，后续用药多为稳定治疗效果[13]。本次研究中，两组患者的用药次数差异无统计学意义，分析认为，这与Yang 等[14]研究中指出湿性AMD具有难治性和高复发性有关，其研究中部分患者连续接受6 次抗VEGF 治疗后仍有复发，在停药后再次发生积液。两组的不良反应发生例次差异小与眼部用药次数少，受到的刺激较小有关，可能也与两组患者在科室接受注射时医师为同一团队，起伏较小，经验丰富有关。本次研究对两组患者的前4 次用药间隔时间进行了统计和观察，发现两组首次、二次、四次给药间隔时间差异均无统计学意义，观察组三次给药间隔时间明显较对照组长，差异显著，分析认为，两组首次、二次给药间隔时间无统计学意义的原因是由于患者需在1 个月左右分别用药1 次以巩固疗效，但在第三次时，观察组患者进行药物注射是在患者再次出现临床症状后，而对照组需连续3 个月给药，因此观察组三次注射时间长于对照组，第四次用药时两组均为患者再次出现临床症状时，因此差异较小[15-17]。

综上所述，对湿性AMD 患者采用康柏西普进行治疗时，执行1+PRN 和3+PRN 治疗均能保障疗效和安全性，且不同的治疗方案对于药物使用次数并无明显影响，因此在对患者执行按需治疗即可。