IgA肾病患者血尿酸与肾脏病理及预后的相关性研究

王一鑫 靳蕊霞 崔向飞

IgA 肾病（immunolobulin A nephropathy，IgAN）是一种由免疫介导的肾脏疾病，好发于年轻人，在亚洲占原发性肾小球疾病的15%～40%，在中国占30%～40%，是我国常见的肾小球疾病之一[1]。IgAN已成为我国终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）的重要病因之一[2]。有报道指出，约1/3的患者在首次确诊IgAN 后20 年内逐渐进展为ESRD[3]。

目前的研究显示，24 h 尿蛋白超过1.0 g、患有高血压、肾功能异常和肾穿刺病理分级高是IgAN进展为ESRD 的主要危险因素[4]。尿酸是人体饮食摄入及内源性嘌呤代谢的最终产物，在血液pH 正常时，约90%的尿酸以尿酸根离子的形式存在。尿酸主要经肾脏和肠道排出体外，其中肾脏占2/3，由于肾脏排泄受损导致的高尿酸血症占全部患者的90%[5]。有研究表明，高尿酸血症与IgAN 进展有着紧密联系[6]。该研究旨在分析IgAN 伴高尿酸血症患者的临床与病理资料的特点，分析IgAN 预后的危险因素，为治疗IgAN 患者以及改善预后提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年8 月-2020 年8 月在锦州医科大学附属第一医院肾脏内科经肾活检确诊为原发性IgAN 的患者101 例，（1）纳入标准：①肾活检明确诊断为原发性IgAN；②年龄≥18 岁；③随访时间≥12 个月。（2）排除标准：①肾穿刺病理结果肾小球＜10 个[7]；②无完整随访数据。根据肾活检前血尿酸水平，当男性及绝经后女性血尿酸＞420 μmol/L、绝经前女性血尿酸＞360 μmol/L 时，定义为高尿酸血症[8]，将患者分为高尿酸血症组44 例和正常血尿酸组57 例。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者已签署知情同意书。

1.2 方法 收集患者的临床资料，如年龄、性别、体重指数（BMI）和血压、尿常规、24 h 尿蛋白定量、血生化等相关检查结果；以及患者的病理资料，即牛津病理分型结果。BMI=体重（kg）/身高2（m2）。估算的肾小球滤过率（eGFR）使用慢性肾脏病流行病学协作公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKDEPI）计算[9]。

1.3 观察指标及评价标准（1）临床指标评价标准。（2）病理评估标准。牛津分型按2017 年诊断标准进行病理诊断[10]，见表1。（3）研究终点事件。每3 个月对患者血肌酐进行随访，以血肌酐较基线值倍增，或进展至终末期肾病为终点事件，以未发展到终点事件为肾脏存活。

表1 牛津病理分型

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件包进行统计分析。正态分布的计量资料采用（）表示，两组间比较采用独立样本t 检验；非正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。应用多因素logistic 回归分析影响IgAN 患者伴发高尿酸血症的相关危险因素。采用Kaplan-Meier 法生存分析高尿酸血症对IgAN 肾脏预后的影响。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 IgAN 患者101 例，男58 例，女43 例，平均年龄（40.84±14.10）岁；正常血尿酸组57 例（56.44%），高尿酸血症组44 例（43.56%）。高尿酸血症组高血压比例、血肌酐、尿素氮、甘油三酯水平均较正常血尿酸组高，而eGFR 水平较正常血尿酸组低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组的性别、年龄、BMI、血红蛋白、总胆固醇、血浆白蛋白、24 h 尿蛋白定量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者的临床资料比较

表2（续）

2.2 两组患者病理结果比较 高尿酸血症组患者的肾小管萎缩/间质纤维化发生情况与正常血尿酸组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组系膜细胞增生、内皮细胞增生、肾小球节段性硬化或粘连、新月体比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组病理结果比较[例（%）]

表3（续）

2.3 IgAN 患者伴发高尿酸血症危险因素分析 将高血压、尿素氮、eGFR、甘油三酯、血肌酐、肾小管萎缩/间质纤维化应用多因素logistic 回归分析，结果显示：尿素氮、肾小管萎缩/间质纤维化是IgAN 患者伴发高尿酸血症的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 IgAN患者伴发高尿酸血症的多因素logistic回归分析结果

2.4 血尿酸水平与IgAN 预后的关系 随访中位时间20 个月，随访最长时间40 个月。正常血尿酸组达到终点事件5 例，高尿酸血症组达到终点事件13 例。Kaplan-Meier 生存曲线提示，IgAN 伴高尿酸血症组患者的肾脏存活率低于正常血尿酸组，差异有统计学意义（P=0.008），见图1。

图1 高尿酸血症与正常血尿酸组IgAN患者肾脏存活率的生存曲线

3 讨论

IgAN 是一种由免疫介导的肾脏疾病，是ESRD的重要病因之一[2]。目前公认的危险因素主要为24 h 尿蛋白超过1.0 g、患有高血压、肾功能异常和肾穿刺病理分级高[4]。近年来，越来越多的研究强调尿酸在慢性肾脏病中的作用。研究伴高尿酸血症的IgAN 患者的肾脏病理特征有助于更好地了解高尿酸血症与肾脏病理之间的关系，并为干预策略提供有意义的证据。

尿酸是人体的代谢产物，由嘌呤化合物代谢产生。肾脏作为排泄人体代谢产物的主要器官，也承担着排泄人体内2/3 尿酸的重要任务；而剩下的1/3经过胃肠道排泄，肠道几乎完全降解了尿酸，大便中只剩下很少的尿酸，这种机制在肾衰竭时略有增加，可能是对肾脏清除尿酸功能下降的一种代偿机制[11]。郭海华等[12]研究显示，肾功能损害重的IgAN 患者更容易出现尿酸排泄障碍，导致高尿酸血症的发生，提示肾功能受损伤是IgAN 患者伴发高尿酸血症的危险因素。尿酸作为人体内的抗氧化剂，在异常增高的情况下，与NO 发生反应，导致NO被大量消耗，从而引起血管内皮细胞的功能障碍，进而导致高血压和血管病变；也有研究显示高尿酸血症与血脂异常有关，虽然发病机制尚未阐明，但蒋茜等[13]研究发现高尿酸肾病大鼠血脂明显升高。

IgAN 的发病机制尚未有统一结论，目前“四重打击学”说是被学者们广泛接受的IgAN 发病机制[14]。目前已有多项研究提示血尿酸对肾脏病理造成损伤，从而参与IgAN 的进展。高尿酸损伤肾脏病理的机制分为直接机制和间接机制两种。尿酸转换为尿酸盐结晶，沉积于肾小管与肾间质中，导致炎性反应及纤维化的形成，从而直接损伤肾脏病理[15]；血尿酸对肾脏病理的间接损伤机制则为损伤血管内皮细胞、激活RAAS 系统、产生炎症级联反应等[16]，同时高尿酸激活了PI3K/AKt 信号通路，导致α 平滑肌激动蛋白表达上调、刺激肾小管上皮转分化，产生大量细胞外基质，从而促进肾间质纤维化的进展，导致肾脏病理的损伤[17]。Myllymnaki 等[18]研究也显示高尿酸血症可以导致肾小球、肾间质和肾血管的损伤。最近的一项研究发现，高尿酸血症患者肾小球硬化比例比正常血尿酸患者更高[19]。Fan 等[20]和Zhou 等[21]的研究也发现尿酸水平与牛津病理分型中的S、T 密切相关。上述研究均证明了尿酸对肾脏病理造成损伤，参与IgAN 的进展。

血尿酸与IgAN 预后关系复杂，目前有关血尿酸与IgAN 预后关系尚未明确，高尿酸血症和IgAN之间可能的因果关系是一个争议的来源。Lu 等[22]对208 名原发性IgAN 患者进行随访研究，生存曲线分析显示高尿酸血症组患者的肾脏预后明显差于正常尿酸血症组，且他们的结果认为尿酸是IgAN患者预后的一个有价值的预测指标。Zhou 等[21]研究显示，血尿酸是IgAN 患者肾功能进展的危险因素，尤其是在eGFR 正常的IgAN 患者中。另一项研究表明，血尿酸水平在416～529 mmol/L 的人患CKD 的风险几乎是血尿酸＜416 mmol/L 的2 倍[23]。但Nagasawa 等[24]对935 名原发性IgAN 患者研究结果显示，高尿酸血症是女性患者肾功能进展的独立危险因素，而在男性中则并未显示出这种关系。Srivastava 等[25]报道了3 885 名IgAN 患者的队列研究的研究，平均随访时间7.9 年，结果显示在CKD 1～3 期的患者中，高尿酸血症是肾衰竭的独立危险因素，但在CKD 4～5 期的患者中，血尿酸水平的升高与肾衰竭的风险无关。

本研究结果显示，高尿酸血症组尿素氮、血肌酐水平均较正常血尿酸组高，而eGFR 水平较血尿酸正常组低，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明尿酸水平越高，IgAN 患者肾功能损害越严重，这与李玉凤等[26]研究结果一致。同时本研究显示，高尿酸血症组高血压比例、甘油三酯水平均较正常血尿酸组高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素logistic 回归分析显示，尿素氮、肾小管萎缩/间质纤维化是IgAN 患者伴发高尿酸血症的独立危险因素（P＜0.05）。本研究还发现高尿酸血症组患者的肾小球萎缩/间质纤维化发生情况与正常组血尿酸比较，差异有统计学意义（P＜0.05），这与任慧敏等[27]结果相同。Kaplan-Meier 生存曲线提示，IgAN 伴高尿酸血症组患者的肾脏存活率低，差异有统计学意义（P＜0.05），这与崔炯等[28]结果一致。

综上所述，高尿酸血症患者的肾脏病理损伤程度较正常血尿酸患者严重，肾脏存活率更低，提示高尿酸血症参与肾脏病理损害的过程。尽早使用药物治疗高尿酸血症，可能对改善患者的预后有积极意义。