参麻健脑汤联合多奈哌齐治疗血管性痴呆认知功能障碍35例

陈之虎 文义雄 王春晓 李照学

血管性痴呆是由出血性脑病变、缺血性病变、循环障碍引起的血流灌注不足，造成脑组织损伤，出现以认知功能减退为主的临床综合征[1]。随着老龄化加剧，脑血管病变的发病人群逐年增多，血管性痴呆的发病率也逐年上升，给家庭及社会造成沉重的负担[2]。中医药在脑血管病变的临床治疗中具有丰富的经验，具有多靶点、整体调节、多层次、疗效稳定、副作用少等特点，在治疗血管性痴呆具有良好的前景[3]。中医将血管性痴呆归为“呆病”的病证范畴，通常发病于脑中风之后，病位在脑，以气血亏虚为本，以肝阳上亢、瘀血阻络为主要标实[4]。脑为元神之府，机体气血亏虚，可导致脑髓失养，瘀阻脉络，上扰脑窍，可发为神情呆板、智能减退等症状。气血相互为用，气虚则不能行血或无法摄血，导致血离脉道，形成离经之血，继而形成瘀血，瘀结于脑窍，发为呆病。本研究结合血管性痴呆“气虚血瘀阳亢”的病机特点，重点从分子学水平和血流动力学角度探讨参麻健脑汤对血管性痴呆的疗效，现将结果总结如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2019年12月到2021年12月琼海市中医院神经内科收治的76例血管性痴呆认知功能障碍患者，根据随机数字表法分为对照组39例和治疗组37例。对照组脱落4例，剩余35例中男19例，女16例；年龄46～79岁，平均(61.32±9.46)岁；病程1～3个月，平均(2.18±0.53)个月；文化水平初中15例，高中及以上20例；痴呆分级分为轻度21例、中度14例。治疗组脱落2例，剩余35例中男22例，女13例；年龄47～78岁，平均(61.05±9.71)岁；病程1～3个月，平均(2.05±0.58)个月；文化水平初中18例，高中及以上17例；痴呆分级分为轻度19例、中度16例。两组患者一般资料无明显差异(P>0.05)，具有可比性。本院经琼海市中医院伦理委员会批准(批准文号：QH2019102107)。

1.2 纳入标准

(1)满足《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》中血管性痴呆的诊断标准[5]，认知功能较之前减退，有脑血管病的诊断依据，痴呆在卒中后3个月内，突然出现认知功能减退；(2)满足《中药新药临床研究指导原则：试行》中气虚血瘀阳亢证的诊断标准[6]，主症为智能减退、烦躁不安、腰膝酸软、神呆懒言，次症为心悸、四肢拘急、口唇紫绀、肌肤干燥、耳鸣，舌胖苔腻，脉细数。(3)精神正常，能正常沟通交流；(4)获得患者签订的知情同意书。

1.3 排除标准

(1)抑郁、焦虑、精神分裂等其他精神病变；(2)严重神经功能缺损；(3)机体心、肺、肝、肾等主要器官严重功能不全；(4)药物、激素等其他因素影响认知功能；(5)近1个月内进行抗痴呆、益智、营养神经、抗精神类等相关治疗；(6)帕金森病、脑炎、癫痫等其他病变引起的痴呆；(7)过敏体质或对本文药物明确过敏史。

1.4 分组与治疗

对照组：口服多奈哌齐片(卫材药业有限公司，5 mg/片，生产批号：20191008，20200516，20210318)，每日1次，每次5 mg，持续口服1个月后，剂量调整为每次10 mg，共治疗3个月。

治疗组：在对照组基础上，联合参麻健脑汤治疗，方中组成：人参10 g、天麻10 g、川芎15 g、鬼箭羽10 g、黄芪20 g、三七6 g、钩藤10 g、石菖蒲12 g、当归15 g、红花10 g、甘草6 g、远志10 g，水煎服，每剂取汁300 mL，分2次口服，连续治疗3个月后统计疗效。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 参考《中药新药临床研究指导原则:试行》中气虚血瘀阳亢证的症状进行量化评分[6]，各症状根据4级法记为0-3分，各症状总分为证候积分，拟定：(1)基本控制，症状基本消失，证候积分降低≥85%；(2)显效，症状显著减轻，证候积分降低≥50%；(3)好转，症状减轻，证候积分降低≥30%；(4)无效，症状无改变，证候积分降低<30%。总有效率=(35-无效例数)/35×100%。

1.5.2 痴呆程度 对患者的痴呆程度运用痴呆评定量表(clinical dementia rating, CDR)评估[7]，由同组具有三年以上评估经验的主治医师进行，询问对象包括患者本人及知情者，问题类型包括患者记忆问题、定向问题、判断解决问题、个人照料、业余爱好、社会事物、定向力、记忆力等内容，按照正常、可疑、轻、中、重五级法记为0、0.5、1、2、3分，痴呆越重则分值越大。

1.5.3 认知功能 使用中简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)对患者的认知功能进行评估[8]，由同组具有三年以上评估经验的主治医师进行评估，分为回忆力、记忆力、定向力、语言、延迟记忆、注意力等30项内容，分值越大认知功能越好，MMSE>24分为认知功能正常，MMSE≥21分为轻度痴呆，MMSE10～20为中度痴呆，MMSE≤9分为重度痴呆。

1.5.4 记忆功能 使用中国临床记忆量表(clinical memory scale, CMS)对患者的记忆功能进行评估[9]，由同组具有三年以上评估经验的主治医师进行评估，包括指向记忆、图像记忆、联想学习、无意义图形再认、人像特点联系回忆五项内容，每项评估获得粗分，再由粗分计算获得记忆商(memory quotient, MQ)，前两项为听觉记忆，直接播放提前录制的语音，中间两项属于视觉记忆，在规定时间向患者呈现图片，最后1项为视觉、听觉结合，医师在呈现图片同时进行图片特点描述。分值越高，记忆功能越好。

1.5.5 生化指标 于治疗前后，采集患者晨起空腹的肘部静脉血4 mL，经离心处理15分钟，采集上层清液，在自动酶标仪(迈瑞 MR-96A型)上使用酶联免疫法检测血清中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、类胰岛素1号生长因子(insulinlike growth factor-1, IGF-1)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)的水平，试剂盒由迈瑞公司生产。

1.5.6 无创血流动力学 使用彩色多普勒超声仪(GE医疗，Versana Balance型)检测脑部的无创血流动力学水平，由同组具有3年以上超声检查经验的主治医师进行，容积为2～4 mm，相控阵探头频率1.5～2.0 MHz，患者取俯卧位，经枕窗探查，置于血管血流信号最明亮处，声束与血流方向夹角低于60°，观察测定基底动脉、前动脉、中央动脉、后动脉的平均血流速度(mean flow velocity,Vm)。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组在治疗3个月的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血管性痴呆患者治疗效果比较(例)

2.2 两组患者的认知功能和痴呆程度比较

两组患者治疗后的MMSE较治疗前增大，CDR较治疗前减小(P<0.05)；治疗组的MMSE大于对照组，CDR小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血管性痴呆患者的MMSE、CDR比较分)

2.3 两组患者的记忆功能比较

两组患者治疗前CMS各项评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后的CMS各项评分较治疗前增高，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血管性痴呆患者指向记忆、图像记忆、联想学习、无意义图形再认、人像特点联系回忆比较分)

2.4 两组患者的生化指标比较

两组患者治疗前的BDNF、IGF-1、Hcy比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后的BDNF、IGF-1较治疗前升高，Hcy较治疗前下降(P<0.05)；治疗组的BDNF、IGF-1高于对照组，Hcy低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组血管性痴呆患者的BDNF、IGF-1、Hcy比较

2.5 两组患者的无创血流动力学比较

两组患者治疗后基底动脉、前动脉、中央动脉、后动脉的Vm较治疗前增大(P<0.05)；治疗组基底动脉、前动脉、中央动脉、后动脉的Vm大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组血管性痴呆患者基底动脉、前动脉、中央动脉、后动脉的Vm比较

3 讨论

血管性痴呆患者是由于脑血管病变引起的神经组织损伤，进而导致大脑功能减退，出现记忆力、认知力、情绪障碍等认知功能障碍[10]。血管性痴呆约占痴呆发病率的70%左右，早期病变具有可逆性，在早期给予有效的治疗或干预，对延缓病情发展和改善认知功能具有重要临床意义[11]。多奈哌齐属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，能长效性、选择性、可逆性抑制乙酰胆碱酯酶活性，降低神经突触乙酰胆碱的分解，有助于改善血管性痴呆患者的认知功能[12]。由于血管性痴呆的病机复杂，与中枢胆碱能、氧化自由基、神经细胞凋亡、血管内皮功能、炎症反应等多种机制有关，单纯的西药治疗难以取得理想治疗效果[13]。Hcy参与多种脑血管病变的发生与发展，与血管性痴呆患者认知功能障碍密切相关，具有细胞毒性作用，可损伤血管内皮细胞，还能促进神经元凋亡，加快动脉粥样硬化形成，导致认知功能降低[14]。BDNF是重要的神经元营养因子，能抑制神经细胞凋亡，抗氧化反应，保护神经元功能，还能促进损伤神经元修复及再生，调节海马突触可塑性，改善学习记忆等功能[15]。IGF-1属于神经生长因子，能清除β淀粉样蛋白，降低神经细胞凋亡，还能调节海马区乙酰胆碱的分泌，改善空间学习能力[16]。

中医认为，气血是脑部活动重要的物质基础，气血亏虚则脑髓失养，易出现神志不清、遗忘等症状。血管性痴呆患者多年老体弱，气虚血亏，气虚无力推动血行，气病及血，导致气滞血瘀，瘀阻脑窍，脑髓失于濡养[17]。《千金翼方》中描述“脑窍瘀血阻络可使人健忘”。《血证论》中描述“血在上，浊蔽而不明”。因此，瘀血是导致痴呆的重要病理因素。肝主疏泄，可藏血，能调畅气机、血量，痴呆的重要病因为情志不悦，与肝密切相关，心气虚则精神不振，惊恐悲伤、忧愁抑郁可导致健忘、眩晕等，肝郁化火，肝阳不得潜藏，向上亢逆，继而出现健忘[18]。

本文选用参麻健脑汤治疗，选取人参、天麻用作君药，人参能大补元气、健脾养胃、安神健脑，天麻能平肝熄风、平抑肝阳、通络解痉，常用于肝阳上亢等证。鬼箭羽、川芎、黄芪、当归用作臣药，鬼箭羽能破血通络、消肿解毒；川芎能行气活血、通达气血，可引诸药入血分，上行头目，直入脑窍；黄芪能健脾益气，增强人参补气的功效；当归能活血养血、通经止痛。三七、石菖蒲、钩藤、红花、远志用作佐药，三七能散瘀通络；石菖蒲能豁痰开窍、活血理气、利湿祛风；钩藤能平肝熄风、清热定惊；红花能活血祛瘀、通经止痛；远志能祛痰解郁、益智安神。甘草用作使药，能补中益气、调和诸药。全方合用，共同发挥健脾益气、活血祛瘀、通经止痛、平肝潜阳、益智安神的作用。现代药理研究表明，人参中含有大量多肽类、氨基酸类、苷类、多糖类物质，能改善神经元退行性紊乱，抗氧化、抗衰老，修复海马神经细胞损伤，对提高认知功能具有积极意义[19]。天麻中含有天麻素、多糖、氨基酸、嘌呤类物质，能降低脂质过氧化反应，降低脑组织氧化损伤，改善学习和记忆功能[20]。鬼箭羽能清除氧化自由基，提高大脑乙酰胆碱水平，调节海马神经递质，增强血液灌注，有效改善认知功能[21]。

本文显示，治疗组的疗效高于对照组，且MMSE、CDR、CMS各项评分和血清BDNF、IGF-1、Hcy的改善程度均优于对照组，提示参麻健脑汤可提高血管性痴呆的疗效，能进一步改善患者的认知功能和记忆功能，降低痴呆程度，显著改善认知功能障碍症状。张会芹等[22]研究也证实参麻益智方对轻中度血管性痴呆的疗效确切，能改善患者认知功能和神经功能缺损程度。而本研究不仅证实了参麻健脑汤对血管性痴呆的疗效，并从分子水平探讨了其可能的作用机制。

基底动脉是颅脑重要的血液供应系统，血流灌注不足，可导致脑组织缺血性坏死，引起脑皮质、海马组织等损伤，影响认知功能。脑部前动脉、中央动脉、后动脉的Vm是反映脑部血液灌注的重要指标[23]。本文显示，治疗组基底动脉、前动脉、中央动脉、后动脉的Vm大于对照组，提示参麻健脑汤能进一步改善血管性痴呆患者脑组织的血流动力学水平，对提高脑部血液循环具有积极意义。

综上所述，参麻健脑汤联合多奈哌齐治疗血管性痴呆的疗效确切，能减轻认知功能障碍症状和痴呆程度，提高患者的记忆功能，改善颅内血流动力学水平，可能与调节BDNF、IGF-1分泌有关。