腹膜后肾区Castleman病3例临床分析

杨超， 张志永

Castleman病(Castleman disease, CD)又称巨大淋巴增生症或血管淋巴性滤泡组织增生，由CASTLEMAN等[1]于1956年首次报道，是一种不明原因以淋巴肿大为特征的慢性淋巴组织增生性疾病，病因未明且相对罕见。临床上将CD分为单中心型(unicentric CD, UCD)和多中心型(multicentric CD, MCD)[2]。UCD多见于前纵隔、颈部、腋下，腹膜后UCD十分罕见[3]。此外，腹膜后的局灶性占位病变种类繁多，70%～80%为恶性[4-5]。因此，充分认识腹膜后UCD的临床特点、影像学特征，对其鉴别诊断及临床决策尤为重要。本研究回顾性分析3例腹膜后肾区CD的临床特点、影像学检查、手术方法、病理特征及随访结果，并结合文献总结其临床特征，以期提高临床医生对该病的认识和诊治水平。

1 临床资料

1.1 病例1 患者，女，62 岁，以“体检发现腹膜后肿物 1 周”入住笔者医院内分泌科。入院前 1 周体检行彩色超声(彩超)发现腹膜后肿物，无高血压，无发作性心悸、头痛，无向心性肥胖、紫纹、满月面。入院体检：血压116/76 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，体质量指数 19.73 kg/m2，全身浅表淋巴结无肿大，无特殊面容及体征，心肺查体无异常。生化检查：血常规、尿常规、肝肾功能、肿瘤标志物等均无明显异常。内分泌检测：促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone, ACTH)-皮质醇(cortisol, COR)节律示正常节律，血3-甲氧基肾上腺素2.68 ng/mL(0～20 ng/mL)，血3-甲氧基去甲肾上腺素27.29 ng/mL(0～170 ng/mL)，肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮卧立位试验正常。24 h尿游离COR 165.00 nmol/d(73～372 nmol/d)，24 h尿醛固酮2.30 μg/d(1～8 μg/d)，24 h尿去甲肾上腺素34.0 μg/d(0～50 μg/d)，24 h尿肾上腺素15.0 μg/d(0～20 μg/d)，24 h尿多巴胺284.0 μg/d(0～500 μg/d)。影像学检查：腹部彩超示下腔静脉后方一大小约42 mm×17 mm实性低回声团块，边界清，有包膜，与下腔静脉关系密切(图1A)。上腹部CT平扫+增强提示：腹膜后间隙平右肾门与右肾下级水平见一软组织密度肿块影，最大横截面积约40.2 mm×19.6 mm，周围可见多发小结节影，并见起源于腹主动脉的纤细动脉分支供血，增强扫描实性部分明显强化，其内另见多发无强化囊性低密度影，下腔静脉受压前移(图1B)。肾区MRI平扫+增强：腹膜后可见多发大小不等、结节团块状等T1长T2信号，DWI上弥散受限呈高信号，内见小片状更长T2信号，静脉注射Gd-DTPA后扫描：腹膜后多发病变呈明显强化，内部见低信号无强化区，较大病变大小约45 mm×23 mm×37 mm，印象：考虑肿大淋巴结(图1C)。肾上腺髓质断层融合显像(间碘苄胍显像)示：双侧肾上腺大小、形态可，腹膜后间隙见软组织肿块影，CT值约41 U，周围见多个软组织结节影，放射性分布未见异常。肿瘤PET-CT示：腹膜后见多个肿大淋巴结影放射性分布稍浓集，最大标准摄取值(standard uptake value，SUV-max)约2.4，大者横径4.6 cm，内密度不均匀，中心伴液化坏死(图1D)。患者血压正常，入院后行血生化检查均无异常，内分泌激素测定示ACTH-COR节律正常，24 h尿UFC正常；肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮及24 h尿醛固酮无异常；血3-甲氧基去甲肾上腺素及血3-甲氧基肾上腺素及24 h尿儿茶酚胺、香草苦杏仁酸均无异常，无COR增多症、原发性醛固酮增多症及嗜铬细胞瘤依据。经内分泌科、影像科、泌尿外科、肝胆外科多学科会诊，初步诊断腹膜后CD。转入肝胆外科行腹膜后肾区肿物切除术，术后病理检查示肉眼所见灰黄组织，切面灰黄，质软，包膜完整，病理诊断为(腹膜后肿物)CD，透明血管型(图2A)。术后恢复良好出院。术后随诊2个月、1 a 及2 a，无复发征象。

1.2 病例2 患者，男，53岁，以“体检发现腹膜后肿物2周”为主诉入住笔者医院泌尿外科。入院前2周行超声示右侧腹膜后占位，患者无高血压，无发作性心悸、头痛，无向心性肥胖、紫纹，无腰痛、尿痛。生化检查：血、尿常规、肝肾功能、肿瘤标志物等均无明显异常。内分泌检测：ACTH-COR节律示正常节律，肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮卧立位试验示无异常；24 h 尿游离COR：365.0 nmol/d，24 h尿去甲肾上腺素41.0 μg/d，24 h尿肾上腺素20.0 μg/d，24 h 尿多巴胺285.0 μg/d。影像学检查：腹部CT平扫示右肾门区主动脉右前方多发占位，其中最大占位约7.8 cm×5.6 cm×4.5 cm，增强扫描实性部分明显强化。按照“嗜铬细胞瘤”诊断，术前准备2周后在全麻下行腹腔镜右肾门肿物切除术，病理检查肉眼可见灰黄、灰红组织一块，大小约9.0 cm×7.0 cm×3.0 cm，切面灰黄，质中，似有包膜。病理诊断(右侧腹膜后占位)CD，透明血管型(图2B)。术后给予抗炎、护胃等对症支持治疗，恢复良好出院。术后6个月复查CT无复发。

A：腹部超声检查；B：腹部CT平扫；C：腹部MRI平扫；D：全身PET-CT。图1 病例1的腹部影像学表现Fig.1 The abdominal imaging findings of Case 1

1.3 病例3 患者，女，43 岁，以“体检发现腹膜后肿物0.5 a”为主诉入住笔者医院泌尿外科。入院前0.5 a体检行彩超发现腹膜后右肾中部可见实性肿块，无发作性心悸、头痛，无腰痛、发热，行腹部CT平扫+增强示腹膜后直径约2.5 cm肿块，血供丰富，增强示病变强化明显。入院体检：血压104/70 mmHg，心肺查体无异常，无特殊面容及体征。生化检查血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、血凝试验、传染病4项、肿瘤标志物等均无明显异常。内分泌激素测定示ACTH-COR节律示正常节律，24 h 尿香草苦杏仁酸58 μmol/24 h，肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮卧立位试验示无异常；24 h尿游离COR 230.0 nmol/d，24 h尿醛固酮4.2 μg/d，24 h尿去甲肾上腺素25.0 μg/d，24 h尿肾上腺素12.0 μg/d，24 h尿多巴胺230.0 μg/d。复查彩超示右肾门内上方大小约2.9 cm×2.8 cm实性低回声团块，边界清，可及丰富血流信号。按照“嗜铬细胞瘤”诊断，术前常规准备2周后，在全麻下行腹腔镜右侧腹膜后肿物切除术，术中可见5.0 cm×4.1 cm×3.0 cm类圆形肿块，紧贴下腔静脉，完整切除肿瘤，术中患者血压无明显波动。术后病理示CD 透明血管型(图2C)。术后恢复良好，随访0.5 a无复发征象。

A：病例1病理诊断：(腹膜后占位)Castleman病，透明血管型；免疫组织化学：CD20(+)，CD3(+)，CD21(FDC+)，CD5(+)，Bcl-2(生发中心外+)，CD10(生发中心+)，CD123(+)，CD38(少数+)，CD138(-)，Kappa(灶+)，Lamda(个别+)，Ki-67(10%+)。B：病例2病理诊断：(右侧腹膜后占位)Castleman病，透明血管型；免疫组织化学：CD20(+)，CD3(+)，CD21(FDC+)，Bcl-2(+)，CD5(+)，Cyclin D1(-)，CD38(灶+)，CD138(-)，CD123(散+)，Ki-67(5%+)。C：病例3病理诊断：(腹膜后占位)Castleman病，透明血管型；免疫组织化学：AE1/AE3(-)，CD20(+)，CD79α(+)，CD3(+)，CD43(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(部分+)，CD10(小灶+)，Cyclin D1(-)，MUM-1(个别+)，CD30(-)，CD21(FDC+)，CD38(少部分+)，CD138(少部分+)，Kappa(-)，Lamda(-)，Ki-67(5%+)，HHV-8(-)。图2 3例患者术后病理结果Fig.2 The postoperative pathological results of 3 patients

2 讨 论

CD是一种罕见的异常淋巴增生性疾病，男女发病率相当，无特定发病年龄范围，发病率不确切[6]。其病因及发病机制尚不清楚，可能是基于淋巴组织对于某种抗原刺激或免疫调节障碍导致淋巴组织内B淋巴细胞、浆细胞等的单克隆免疫反应，有时合并某些自身免疫性或免疫缺陷性疾病[7]；也有学者[8]认为是人类疱疹病毒-8(human herpesivirus-8, HHV-8)慢性感染刺激白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)的过表达诱导淋巴系统增生，出现全身症状(发热、贫血、高球蛋白血症)。

2.1 临床分型及表现 CD的组织学分型包括透明血管型、浆细胞型及混合型，其中透明血管型最常见。透明血管型CD的病理学表现为滤泡树突状细胞突出或发育不良，滤泡间区血管进入，镜下可见淋巴滤泡增生及滤泡间玻璃样变的小血管；洋葱圈与棒棒糖样的镜下表现是透明血管型CD的病理鉴别指标[9]。免疫组织化学(组化)特点包括CD20(+)、CD3(+)、CD21(+)及CD34血管(+)等。浆细胞型少见，表现为淋巴滤泡样增生，滤泡间可见各级浆细胞增生，镜下以滤泡间浆细胞浸润为主，免疫组化特点包括CD20滤泡间(+)、CD3滤泡间(+)、CD138/CD38滤泡间(+)、Ki-67(>3%)，Bcl2滤泡间(+)，CD21滤泡(+)，CD34血管(+)等。混合型则同时包括透明血管型和浆细胞型的特点[10]。本研究中，3例患者术后行病理学及免疫组化检查，均为透明血管型CD。

根据肿大淋巴结分布特点及器官受累情况，CD又可分为UCD与MCD。UCD的病理学分型包括透明血管型和浆细胞型，前者为UCD的主要类型。74.4%～91.4%的UCD病理学分型为透明血管型[11-12]，主要以无症状增大的孤立性软组织肿物为特征，常见部位有前纵隔(65%～70%)、腹部(15%)及颈部(15%)[9,13]。腹膜后UCD相对罕见，常表现为淋巴回流途径区域的单发软组织肿块，多见于肾脏周围尤其肾门区[5]。通常无临床症状及实验室检查异常，多为偶然发现。少数情况下病变的卡压和压迫效应(如压迫临近血管)所导致的症状可能是患者的就诊原因[7]。MCD的病理学分型多为浆细胞型或混合型，可累及全身多个淋巴结区域，临床表现也复杂多样，最常见的有发热、盗汗、乏力、体质量减轻、肝脾肿大、肝功能异常等症状，甚至合并肺、肾等其他脏器受累[14]。此外，实验室检查可发现贫血、血小板计数减少、C反应蛋白升高、γ球蛋白升高和血清IL-6升高等异常[3,15]。腹膜后CD还可合并皮疹、天疱疮等，临床上诊断为副肿瘤性天疱疮，十分罕见，以黏膜损害、尤其是口腔黏膜广泛糜烂，皮肤多形性皮疹，且伴发肿瘤为主要特征[14,16]。本研究3例患者均为UCD，均为体检时意外发现病灶，无皮疹、天疱疮等皮肤表现。

2.2 诊断与鉴别诊断 由于CD无特异性的临床表现，因此影像学检查对该病的术前诊断十分重要。CD的超声可表现为多发或单发的圆形或椭圆形低回声光团，边界清晰，血流信号丰富[17]。CT是重要的影像学检查之一，VAN RHEE等[18]建议行颈部、胸部、腹部、骨盆多部位CT检查，区分UCD与MCD。UCD的典型CT表现为边缘清晰的软组织肿块，密度多均匀，可有斑点状钙化，这也是CD的特征性表现[17]；可伴出血和坏死，与肿瘤血供丰富、侧支循环良好、淋巴组织不易坏死有关。经增强扫描，动脉期病变有明显强化，且CT值接近大血管，边缘可见线状稍低密度影，延迟期和静脉期呈现持续性增强[5]。MCD的CT表现则为多发大小相近的类圆形低至中密度的肿块影，多数强化均匀，病灶较大者可出现不规则强化[19]。CD的MRI表现为肿物呈等信号T1加权像，高信号T2加权像，动态增强方式类似于CT增强。由于CD的高代谢特征，PET-CT或可作为诊断CD的有效手段之一[11]。

高特异性摄取值应考虑淋巴瘤可能，这是重要的鉴别依据[11，18]，此时应进行淋巴瘤标记物免疫染色及单克隆检查以明确诊断。此外，也应进行HHV-8免疫染色以明确是否为罕见的HHV-8+相关UCD[18]。NISHIMURA等[20]对7例行PET-CT检查的UCD患者进行回顾性分析发现，SUV-max的平均值为4.8(2.5～9.1)，低于淋巴瘤的SUV-max 值。本研究中，病例1行PET-CT检查示腹膜后多个肿大淋巴结影放射性分布稍浓集，代谢稍活跃，SUV-max为2.4，考虑淋巴结增生可能，对CD的鉴别诊断提供了影像学依据。临床评估包括对全身症状(盗汗、发热、体质量下降、乏力)及体腔积液(周围性水肿、胸腔积液、腹水)等特征进行全面评估[18]。完整的淋巴结活检具有特征性的增生性淋巴组织病理学改变是诊断CD的“金标准”[21]。

肾区UCD多无明显临床症状，发病部位特殊，需与嗜铬细胞瘤、淋巴瘤、髓外浆细胞瘤、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、其他转移性肿瘤及某些感染性疾病等鉴别。(1)静止期异位嗜铬细胞瘤。CD的CT强化程度不如嗜铬细胞瘤，常见较多滋养血管，且CD的MR T2WI 呈中等程度高信号，低于嗜铬细胞瘤[22]。此外，部分嗜铬细胞瘤患者有发病时血压波动或头痛、大汗、心悸等症状，间碘苄胍显像检查阳性提示嗜铬细胞瘤。尽管如此，两者在术前的鉴别仍存在一定难度，手术切除病灶后的病理诊断才是确诊标准。(2)恶性淋巴瘤。常有较严重的临床表现如发热、脾大、消瘦等，有相应器官受累，常伴有血液病样改变，单发极少见。(3)髓外浆细胞瘤。80%以上位于头颈部，其他部位罕见，临床表现因肿瘤所在部位而异，多为孤立的软组织肿块，边界较清楚[23]。CT示肿瘤内部密度均匀，呈中等密度；MRI示病灶信号均匀，T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈等或稍高信号，DWI表现为扩散受限，增强扫描呈中度-明显强化，且强化较均匀，确诊依赖于病理学检查[24]。(4)自身免疫性淋巴细胞增生综合征。自身免疫性淋巴细胞增生综合征是一种以淋巴细胞增生性疾病伴累积血液系统的自身免疫学疾病，以肝脾大、淋巴组织增生为主要表现，且可能合并自身免疫性疾病如免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血或 Evans 综合征[25]。(5)恶性肿瘤转移灶。恶性肿瘤转移灶多有原发病灶的症状，且有严重的全身症状。(6)淋巴结肿大。某些感染性疾病如 HIV、梅毒及EB病毒感染等相关淋巴结肿大。此类患者的淋巴结病理学表现可能与UCD有重叠[18]，但可依据原发病临床表现及血液病毒学检测进行鉴别。

本研究中，病例1进行肾上腺激素检验及超声、CT、MRI、间碘苄胍显像、全身PET-CT等检查，并在多学科会诊下根据其影像学特点初步诊断为CD，与术后病理学诊断一致。病例2、病例3行内分泌激素测定及腹部CT检查后，按照“嗜铬细胞瘤”诊断术前准备2周后行手术治疗，住院时间及费用均超出病例1患者。这表明术前积极完善各项检查，进行多学科会诊，有利于提高本病的术前诊断率，节约住院时间及医疗费用。

2.3 治疗及预后 无论是何种病理类型的UCD，手术完整切除均为首选的治疗方法，对于病灶周围增生淋巴结也需要一并切除。研究[26]表明，达到R0切缘的UCD患者5 a生存率可达100%，10 a生存率可达95%。对于腹膜后UCD，腹腔镜下切除途径视野清晰、利于操作，具有出血少、恢复快等优点[22]。MCD手术效果不佳，手术的目的是获得病理证据或解除肿块对重要脏器的压迫，一般以免疫抑制、化疗为主，化疗方案可采用基于R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松)的单药或联合化疗药物[27]与抗IL-6治疗[28]，放疗也可作为一种辅助的治疗选择[29]。CD总体预后较差，生存期中位数仅为30个月[26]。TALAT等[26]对404例CD进行荟萃分析，结果表明，MCD和UCD的 3 a 生存率分别为55.6%vs89.7%，5 a生存率分别为34.4%vs81.2%。本研究中，3 例患者均诊断为透明血管型UCD，行手术完整切除肿块，术后随访期间均未复发，效果良好。

综上所述，CD是一种机制复杂的罕见的淋巴异常增生性疾病，临床表现缺乏特异性，PET-CT检查或有助于CD的术前诊断，最终确诊依靠病理学检查。腹膜后肾区UCD需要与嗜铬细胞瘤、淋巴瘤、髓外浆细胞瘤、其他转移性肿瘤及某些感染性疾病等鉴别，多学科会诊有利于提高术前诊断准确率。UCD的首选治疗方案为手术完整切除，总体预后良好；MCD手术效果不佳，一般以免疫抑制、化疗为主，但总体预后较差，需密切随访。