依托咪酯诱发老年患者脑电爆发抑制的靶浓度及对术后谵妄的影响*

卢梅丽 林全阳 王绮琪 王泽林 王国立

1 厦门大学附属心血管病医院麻醉科,福建省厦门市 361004； 2 厦门大学附属中山医院麻醉科

脑电爆发抑制(BS)是一种低电压“抑制”与高电压“爆发性”交替出现的脑电图(EEG)模式,通常与各种病因的大脑低阶状态有关，已知大多数静脉GABA受体麻醉药物会导致脑氧摄取率显著降低而诱发BS[1]。许多研究表明BS与术后谵妄(POD)有密切关系[2-3]。因此明确麻醉药诱发BS的浓度有助于临床的应用。依托咪酯是一种常用的短效静脉麻醉药，由于对心血管系统、呼吸系统抑制轻而常用于老年患者的麻醉。POD是老年手术患者发病率较高的并发症[4]。依托咪酯诱发BS的靶浓度报道较少，BS对老年手术患者POD的影响存有争议，因此本研究拟确定依托咪酯诱发老年患者BS所需的血浆靶浓度，探究BS对老年手术患者POD的影响，以供临床和研究参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取厦门大学附属中山医院择期行全身麻醉的老年手术患者90例,性别不限，年龄>65岁，ASA分级Ⅱ～Ⅲ级，体重指数<30，其中男41例、女49例，采用随机数字表法分为爆发抑制组(BS组)和对照组(C组)，每组45例。排除可能导致脑电活动异常的影响因素，包括术前有精神疾病史、脑电图异常、脑梗病史、服用抗癫痫、抗精神病药；酗酒；水电解质、酸碱平衡代谢紊乱；低氧血症、二氧化碳潴留。无依托咪酯等研究药物过敏史。两组患者在性别比例、年龄、ASA分级、BMI、手术时长方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究通过本院伦理委员会批准,并与患者及家属签署知情同意书。

表1 两组手术患者一般资料比较

1.2 方法 患者均不使用术前药。入室后建立上肢静脉通路，输注乳酸钠林格氏液8～10ml/(kg·h)，连续监测无创BP、HR、ECG和SpO2。按说明书将一次性脑电传感器电极粘贴于患者额部，连接BIS Vista监测仪(Covidien公司，美国)监测BIS和BS,测量电阻符合监测要求(<5kΩ)，和各种电磁干扰源保持安全距离，保持手术室安静，维持患者正常体温。面罩吸入纯氧后静脉诱导：启动TCI-Ⅲ型注射泵(广西威利方舟科技有限公司)靶控输注依托咪酯(批号：YT200312，江苏恩华药业)，药代动力学为Arden模型，初始血浆靶浓度设置为0.7μg/ml，待BIS值<50后依次给予舒芬太尼(批号：2120301，湖北宜昌人福药业股份有限公司)0.3μg/kg、罗库溴铵(批号：146200503，华北制药股份有限公司)0.6mg/kg后行气管插管，控制呼吸，维持呼气末二氧化碳分压35～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。诱导插管后，BS组依托咪酯血浆靶浓度提高到1.4μg/ml，并以0.1μg/ml为剂量梯度逐渐增加，每一靶浓度维持10min，直至出现BS(发生BS标准：BSR>10%，持续时间>1min[5])，记录此时的效应部位浓度，维持BS状态30min；C 组按常规依托咪酯靶浓度0.7μg/ml诱导和麻醉维持。在实验过程中，HR<45次/min时静脉注射阿托品0.5mg，MAP降低幅度超过基础值30%时加快补液、静脉注射麻黄碱10mg；HR>100次/min时静脉注射艾司洛尔10mg，MAP升高幅度超过基础值30%时静脉注射乌拉地尔15mg，必要时可重复。

1.3 POD的评估 术后第1、2、3、7天由同一组麻醉医生和麻醉护士根据修订的谵妄评估量表[6]共同评估，评估内容包含疾病发作、定向能力、注意力集中、记忆力、精神状态、意识水平以及睡眠情况等，19 分以下为不存在谵妄，20～22分为可能存在谵妄， 22分以上为发生谵妄。

2 结果

2.1 依托咪酯靶浓度确定 靶控输注依托咪酯诱发老年患者BS所需的血浆靶浓度平均为(1.518±0.076)μg/ml，95%可信区间为(1.49～1.54)μg/ml，靶浓度和BS的Probit回归拟合方程：Probit(P)=-19.256+12.836×浓度,拟合优度检测χ2=0.004(P=1.000)，见图1。

图1 爆发抑制概率与依托咪酯血浆靶浓度关系

2.2 BS组和对照组POD发生率比较 BS组患者术后第1、2天谵妄发生率明显高于C 组，两组差异有统计学意义(P<0.05)；术后第7天两组的POD发生率差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 BS组和对照组手术患者POD 发生率比较[n(%)]

3 讨论

爆发抑制(BS)是一种特殊的脑电图模式，从生理上讲，BS发生在大脑代谢活动严重减少的情况下；神经学上，BS与深度无反应性和无唤醒性状态(昏迷)相关,通常与缺氧、药物中毒、体温过低、儿童脑病、深麻醉等病因有关。BS虽然与直接伤害无关，但在大多数情况下，它也有可能反映出一定的深度麻醉，有报道BS具有脑保护作用[7]，但也有报道BS与POD有关[2-3]，因此明确麻醉药诱发BS的浓度有助于临床和研究的参考。在临床上除了用脑电图(EEG)监测BS，更多的是用爆发抑制比(BSR)来监测BS的发生率。随着麻醉深度的加深，BSR出现并逐渐升高，BSR越高，爆发抑制的发生率越高。既往研究主要是使用丙泊酚来诱发爆发抑制[8]，本实验研究对象为老年人，丙泊酚对老年患者循环影响很大，而依托咪酯对循环和呼吸功能影响较小，特别适用于老年患者麻醉。 依托咪酯麻醉诱导的适宜靶浓度为0.7μg/ml[9]。我们在预实验时发现起始血浆靶浓度设置在0.7g/ml时难以到达爆发抑制所需的麻醉深度，逐渐上调到1.0g/ml时才出现爆发抑制，花费时间较长，以1.4μg/ml的血浆靶浓度麻醉诱导能较快地诱发出BS,因此本文诱导时设定的血浆靶浓度从1.4μg/ml开始，结果显示依托咪酯诱发老年患者BS所需的血浆靶浓度为(1.518±0.076)μg/ml，因此对于老年患者靶控输注依托咪酯时将其靶浓度设置为1.5μg/ml，可以较快地诱发脑电爆发抑制模式。以往相关的临床研究多采用分次的静脉推注或持续的静脉泵注等给药模式，测得的也多是半数有效剂量(ED50)。如陈会敏等[10]采用序贯法对非颅内疾病患者进行试验时，测得依托咪酯诱发非颅内疾病患者脑电BS的ED50为0.70mg/kg。TCI 系统给药由于有诸多的优势在临床上应用越来越广泛，我们的研究结果适用于使用这个输注系统的麻醉方式。相对于ED50，预设靶浓度值对临床应用来说更直观简单，也更有意义。

POD是手术麻醉后常见的中枢神经系统并发症，伴有明显的认知、注意力、睡眠觉醒周期的损害。根据手术类型的不同，其发生率在10%～70%[11]。这种与脑功能紊乱相关的术后并发症好发于老年患者。研究发现通过减少EEG爆发抑制的干预措施可以减少POD 的发生[2]。另有研究：EEG爆发抑制的长时间存在可能反映了潜在的神经系统脆弱性，表明患者术后谵妄的原有风险较高[3]。这些研究表明BS与POD有密切关系，但是也有不同意见，Troy等[12]应用脑电图指导的麻醉减轻老年综合(ENGAGES)实验表明EEG指导的麻醉方案虽然可以降低术中爆发抑制的发生率，但并未减少老年手术患者POD的发生率。本实验BS组患者术后第1、2天谵妄发生率明显高于C 组，说明BS能引起短期的术后神经认知功能下降,进一步证实BS与老年手术患者POD的发生有密切的相关；术后第7天两组的POD发生率差异无统计学意义，从另一面说明BS引起的术后神经认知功能障碍是短暂的，能在短期内恢复。BS对老年人术后认知功能的长期影响以及是否具有脑保护功能需要进一步的研究。

综上所述，对于老年患者靶控输注依托咪酯时将其血浆靶浓度设置为1.5μg/ml，可较快诱发脑电爆发抑制模式，BS会短暂的增加老年手术患者POD的发生率，在临床麻醉中应给予注意。