高压氧联合鼠神经生长因子鼓室注射对老年突发性耳聋患者听力恢复及凝血功能的影响

董文汇 王秀君

(1潍坊市人民医院耳鼻喉科，山东 潍坊 261041；2安丘市市立医院耳鼻喉科)

突发性耳聋(SSHL)属急性神经性感音性听力损害，发病率约为10/10万，并呈逐年上升态势，若未予及时救治，可导致永久性听力丧失〔1～3〕。目前临床尚未完全明确SSHL的发病机制，可能与病毒感染、免疫功能降低或血管病变等多种因素有关〔4，5〕。鼠神经生长因子可促进神经元与其他细胞相互作用，调节神经元发育、成熟，修复受损神经元〔6〕，然而单药治疗内耳循环中血液黏滞效果不甚理想。临床实践发现，高压氧能迅速改善人体血氧含量、血氧张力及血氧弥散距离，缓解组织缺氧状态〔7，8〕。本研究探讨高压氧联合鼠神经生长因子鼓室注射对老年SSHL患者听力恢复及凝血功能的影响。

1 资料和方法

1.1一般资料 应用前瞻性随机对照研究方法选取2017年7月至2019年6月潍坊市人民医院老年SSHL患者106例，纳入标准：①均经纯音听阈测听、声导抗及听性脑干反应等听力学检查及电耳镜检查确诊为SSHL；②单侧发病，健侧听力正常；③发病至入院时间<14 d；④≥3个连续频率听力下降>20 dB，且无明显诱因；⑤伴眩晕、恶心、呕吐，但未反复发作；⑦患者及家属签署知情同意书。排除标准:①既往有鼠神经生长因子等药物过敏史者；②因使用耳毒性药物中毒所致听力下降者；③肝肾等重要脏器器质性病变者；④存在高压氧禁忌证者；⑤内听道及中耳疾病者；⑥先天性耳聋、传导性耳聋、老年性耳聋或其他原因所致耳聋者；⑦听神经瘤或颅内瘤样病变者；⑧先天性耳蜗畸形者；⑨重度失语症、老年痴呆或精神行为异常者。随机分为观察组、对照组各53例。对照组男30例，女23例；观察组男27例，女26例。两组基本资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2方法 两组均接受能量合剂、血管扩张剂等常规治疗。对照组:取仰卧位，头偏向健侧，患耳朝上，清理外耳道，使用酒精(75%)对外耳道皮肤进行仔细清理，同时将丁卡因(1.0%)灌注外耳道，实施鼓膜表面麻醉。耳内镜辅助下，在鼓膜前下象限行鼓膜穿刺，缓慢注入20 μg鼠神经生长因子(武汉海特生物制药股份有限公司，国药准字S20060051)至鼓室，1次/d。用药后，嘱咐患者平卧，并保持患耳朝上>30 min，严禁讲话、咳嗽及吞咽等动作。观察组:在对照组基础上加用高压氧治疗。均为多人医用空气加压舱，压力设置为0.2 MPa，使用面罩吸取纯氧40 min，间隙10 min后再次吸氧，加压与减压均持续20 min，1次/d。注意治疗前需接受硝酸酯类抗血管药物治疗，以减轻血管收缩。两组均连续治疗10 d。

1.3检测方法 空腹取静脉血6 ml：(1)采用全自动血液流变仪检测血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血细胞比容水平，仪器购自北京吉安得尔科技有限公司；(2)采用全自动血凝仪检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)水平，仪器购自北京九强生物技术股份有限公司；(3)采用流式细胞仪检测CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平，仪器购自上海睿士科技有限公司，上述均按照仪器说明书严格操作。

表1 两组一般资料比较(n=53)

1.4疗效判定标准 患耳听力恢复至健耳水平，或与健耳差值<10 dB为痊愈；患耳平均听力提高>30 dB为显效；患耳平均听力提高10～30 dB为有效；患耳听力提高<10 dB，或听力未见改善，甚至恶化为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.5观察指标 (1)疗效。(2)采用4级赋分法对比两组治疗前、治疗10 d后临床症状(眩晕、耳聋、耳鸣)，按照症状严重程度分为无、轻、中、重4级，分别计0、1、2、3分，得分与临床症状严重程度呈正相关。(3)采用纯音测听仪(型号：Midimate 622，购自丹麦Madsen公司)对比两组治疗前、治疗10 d后平均纯音听阈、高频区听阈、低频区听阈。(4)对比两组治疗前、治疗10 d后血液流变学指标(血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血细胞比容)水平。(5)对比两组治疗前、治疗10 d后凝血功能指标(PT、APTT、FIB)。(6)对比两组治疗前、治疗10 d后免疫功能指标(CD8+、CD4+、CD4+/CD8+)。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件行t、χ2、秩和检验。

2 结 果

2.1疗效 观察组治疗10 d后总有效率(88.68%，无效6例、有效8例、显效23例、痊愈16例)明显高于对照组(71.70%，无效15例、有效9例、显效19例、痊愈10例；χ2=4.810,P=0.028)。

2.2临床症状评分 两组治疗前眩晕、耳聋、耳鸣评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗10 d后眩晕、耳聋、耳鸣评分较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床症状评分比较分,n=53)

2.3听阈 两组治疗前平均纯音听阈、高频区听阈、低频区听阈相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗10 d后平均纯音听阈、高频区听阈、低频区听阈较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组听阈比较

2.4血液流变学指标水平 两组治疗前血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血细胞比容相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗10 d后血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血细胞比容较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血液流变学、凝血功能指标水平比较

2.5凝血功能指标 两组治疗前PT、APTT、FIB水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗10 d后PT、APTT水平较治疗前明显增高，且观察组明显高于对照组，FIB水平较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.6免疫功能指标 两组治疗前CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗10 d后CD8+水平较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组，CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前明显增高，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组免疫功能指标比较

3 讨 论

相关研究认为，SSHL患者听力损伤程度与内耳血流量、血流速度等因素存在密切联系〔9,10〕。同时，学者发现，耳蜗内听毛细胞缺氧耐受力较弱，易降低循环二氧化碳分压及系统血压，减弱耳蜗内淋巴管张力，引发耳蜗内缺氧〔11,12〕。因此，现阶段改善SSHL患者听力的关键在于增加内耳供氧量，缓解内耳缺氧及缺血状态，调节微循环功能。

齐伟平等〔13〕研究证实，鼠神经生长因子与人类神经生长因子同源性高达90.00%，可结合内耳相应受体，起到营养神经、恢复内耳功能的作用。周怀恩等〔14〕在接受银杏叶提取物、激素等药物治疗的同时配合高压氧治疗，能显著改善听力受损频率，且其临床总有效率高达94.00%。鼠神经生长因子鼓室注射靶向性较高，不仅能保证内耳药物浓度，降低肌注所致不良反应发生率，还能通过蜗窗膜短距离渗透，最短时间内促进听觉上皮及神经元细胞增殖、分化及发育，修复受损神经元，发挥促进轴突再生作用〔15,16〕，同时高压环境下吸入纯氧，能增加血氧分压及血流物理溶解氧量，提高氧弥散力及弥散半径，加快侧支循环形成，从而缓解听觉中枢及内耳听觉器官缺氧状态，延缓耳蜗听觉器官病变速度，加快听觉功能恢复〔17,18〕。进一步采用纯音测听仪检测发现，高压氧联合鼠神经生长因子鼓室注射能缓解内耳水肿情况，修复前庭神经组织，从而显著改善SSHL患者听阈，缓解耳聋症状，促进听力恢复。

内耳微循环发生血液流变学病变是SSHL公认的主要病因〔19〕，多表现为血液微循环呈层流方式进行〔20〕。同时，血液黏稠会加重高凝程度，生成内耳微循环血栓，损伤内耳中位听器官及感音神经，诱导听力下降，甚至丧失〔21〕。本研究结果提示鼠神经生长因子鼓室注射及联合高压氧均能调节老年SSHL患者血液流变学。本研究结果表明高压氧条件下，血流速度变快，血小板、红细胞聚集减少，利于阻滞红细胞再生及脆性升高，改变红细胞滤过指数，提高红细胞变形功能，减轻血细胞比容，从而改善全血黏稠度〔22〕，与鼠神经生长因子鼓室注射联合，能明显调节SSHL患者血液流变学，促进听觉功能恢复。

现阶段研究普遍认为，循环障碍是SSHL发生的重要病因〔23〕，而机体抗凝血功能、凝血功能及纤溶系统失衡是导致内耳微循环功能障碍的主要因素〔24〕。另外，张会芳〔25〕研究显示，当内耳发生微循环障碍，易引发组织缺血、缺氧状态，降低耳蜗基底膜Corti氏器毛细胞数量，进而加重耳蜗神经病理性损害，影响听觉功能传导，诱发听力减退。本研究结果可见SSHL患者首次采用高压氧、鼠神经生长因子鼓室注射联合治疗，对改善凝血功能具有积极意义。高压氧通过吸入纯氧，能促使局部血管收缩，抑制血小板凝聚，增强有氧代谢，减轻毛细血管压力，清除氧自由基，缓解缺血、缺氧及自由基对耳蜗的损害〔26〕；而鼠神经生长因子能缓解噪声及耳毒性药物对耳蜗毛细胞的损伤，二者联合能降低毛细血管内皮通透性，抑制渗出，局部缓解内耳水肿，减轻高凝状态，从而有助于改善血流灌注，增强毛细胞供氧功能，调节内耳微循环。

病毒感染可能是SSHL的发病机制之一，一定程度会激活机体免疫系统产生抗原抗体复合物〔27,28〕。朱正尧等〔29〕也证实，内耳膜迷路具有免疫调节、免疫防御及免疫应答等多种功能，机体被病毒侵袭时，会刺激内耳免疫反应，激活自身免疫反应，破坏内耳组织功能，同时，免疫系统疾病所致自身免疫复合物也会严重损伤内耳组织及细胞，诱导听力下降〔30〕。本研究结果说明老年SSHL患者存在免疫失衡现象。高压氧能抑制T细胞增殖、分化，调节肾上腺新陈代谢，促进肾上腺皮质激素分泌，利于减轻免疫应答，联合鼠神经生长因子鼓室注射，能显著增强机体抵抗力，缓解免疫反应对内耳的损伤程度，保护内耳功能。