小半夏汤加味联合格拉司琼防治阿片类药物引起癌痛患者恶心、呕吐的临床观察

郭环宇 陈卓 李众 于蕾 景年财

(吉林省肿瘤医院中西医结合科，吉林 长春 130012)

癌性疼痛是癌症患者常见的主要临床症状之一，是指在恶性肿瘤的发生、发展过程中出现的疼痛，也是大多数肿瘤晚期患者主要痛苦的症状之一，严重的影响患者的生活质量。阿片类药物作为世界卫生组织(WHO)三阶梯止痛治疗中的药物，是目前全世界使用量最大的强效镇痛剂，按剂量用药可以缓解患者的痛苦，但同时也存在一些明显副作用，主要包括：恶心、呕吐，头晕，嗜睡，尿潴留，胃部不适等。其中，阿片类药物所致恶心呕吐为最常见的副反应，常常导致病人无法耐受副反应而降低药量甚至中断治疗。因此在临床中应用合理的止呕方案，为癌痛的辅助治疗发掘新的治疗方法，预防恶心呕吐症状的出现，在一定程度上可为肿瘤姑息治疗增加有效的治疗方法，减轻患者病痛。祖国医学在呕吐的治疗上有着丰富的临床经验和优势，在临床治疗中与西药联合可以达到增效减毒的作用。本研究旨在观察小半夏汤加味联合格拉司琼防治阿片类药物所致的恶心、呕吐的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年11月至2021年6月在吉林省肿瘤医院中西医结合科符合标准的确诊为中、重度癌痛，应用阿片类镇痛药出现恶心呕吐的80例肿瘤患者。入组标准：经细胞学和(或)组织病理学证实为恶性肿瘤患者，均有疼痛主诉〔疼痛数字评分法(NRS)≥4分〕；意识清楚，能正确评价疼痛程度；可以口服药物；无心肝肾、血液系统等严重疾病；预计生存期大于1个月。疼痛患者随机分为治疗组及对照组各40例。治疗组为小半夏汤加味联合格拉司琼及阿片类药物(包括吗啡即释片、缓释片，羟考酮缓释片)止痛治疗。对照组为格拉司琼及阿片类药物止痛治疗。治疗组40例，其中26例，女14例；年龄49～72岁，平均(63.25±4.02)岁。对照组男25例，女15例；年龄48～71岁，平均(61.23±3.89)岁。两组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组予以常规格拉司琼止吐方案 (批号：国药准字H20050279；厂家：山东罗欣药业集团股份有限公司)治疗，每次3 mg，日用1次，每个疗程7 d，静脉滴注。治疗组采用在对照组的基础上联合应用小半夏汤加味，方药组成如下(免煎颗粒)：姜半夏15 g，生姜15 g，连翘30 g，枳实15 g，大黄10 g。服用方法：上药混匀，每日1剂，分2次开水溶解后口服。于应用阿片类药物前2 h开始口服，分别于每日早、晚饭后温服，连续服药7 d，治疗期间禁食辛辣刺激之物及生冷海鲜等。两组疗程均为1 w。本实验两组患者均接受1 w的临床治疗，将临床各指标详细准确记录。

1.3疗效评价标准 吗啡恶心、呕吐副反应以美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)毒性标准分级进行评价。恶心程度分级：0度：无恶心；Ⅰ度：可进食，食量正常；Ⅱ度：食量明显下降，但可进食；Ⅲ度：不能进食。呕吐程度分级：0度：无呕吐；Ⅰ度：24 h内1次；Ⅱ度：24 h内2～5次；Ⅲ度：24 h内6～10次；Ⅳ度：24 h内>10次或需输液。治疗后仅发生0～Ⅰ度毒副反应为有效，发生Ⅱ～Ⅳ度毒副反应为无效。每例患者以发生最重一次毒性反应为标准。NRS：0分无痛；1～3分轻度疼痛(疼痛不影响睡眠)；4～6分中度疼痛；7～9分重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒)；10分剧痛。治疗前后卡氏功能状态(KPS)评分〔1〕，KPS评分标准：正常，无症状和体征为100分；能进行正常活动，有轻微症状和体征为90分；勉强进行正常活动，有一些症状或体征为80分；生活能自理，但不能维持正常生活和工作为70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助为60分；常需要人照料为50分；生活不能自理，需要特别照顾和帮助为40分；生活严重不能自理为30分；病重，需要住院和积极的支持治疗为20分；重危，临近死亡为10分；死亡为0分。两组治疗前后采用KPS评分评价患者功能状态，总分为100分，评分越高患者健康状态越好。

1.4统计学处理 采用SPSS24.0软件进行χ2、t检验。

2 结 果

2.1两组治疗后恶心分级评价 治疗组和对照组控制恶心有效率〔29例(72.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分别为13、16、9、2例；21例(52.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分别为6、15、12、7例〕差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组治疗后呕吐分级评价 治疗组和对照组控制呕吐有效率〔31例(77.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度分别为14、17、6、2、1例；23例(57.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度分别为9、14、10、4、3例〕差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3治疗前后两组NRS评分的变化 治疗后两组NRS评分有所下降，患者疼痛状况有所缓解，但治疗组评分显示在缓解疼痛上。见表1。

2.4治疗前后两组KPS评分 治疗后，治疗组KPS评分较治疗前明显上升且治疗组明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后NRS、KPS评分比较分)

2.5安全性观察 治疗组未出现可疑与小半夏汤相关的不良反应，安全性良好。

3 讨 论

癌性疼痛是指恶性肿瘤发生、发展过程中出现的疼痛，通常是肿瘤侵犯或压迫了神经根、神经干、神经丛或神经，肿瘤局部坏死、溃疡、继发炎症等引起非常剧烈的疼痛，是疼痛部位需要修复或调节的信息传到神经中枢后引起的感觉，另外在肿瘤的治疗过程中各种治疗措施(如手术、药物等)亦会引起疼痛。也是导致肿瘤晚期患者生活质量下降的主要影响因素之一。其中，肿瘤疾病相关的疼痛约占75% ，各种治疗相关的疼痛约占25%。美国国立综合癌症网络(NCCN)成人癌痛指南对疼痛的定义为：疼痛是与现实或潜在的组织损伤相关，感觉/情绪不愉快的体验或与这些损伤相关的表述；1995年美国疼痛学会主席James Campbell提出将疼痛列为心率、呼吸、脉搏、血压之外的第 5 大生命体征，因此疼痛既是一种症状又是一种疾病，也是严重影响晚期肿瘤患者生存质量的主要原因之一。

阿片类药物有着强大的镇痛作用，对一切疼痛均有效，对持续性钝痛比间断性锐痛及内脏绞痛效果更明显。其镇痛机制是通过模拟内源性抗痛物质脑啡肽的作用，激活中枢神经阿片受体而产生作用。阿片类药物可以抑制大脑皮质的痛觉区，具有较强的镇痛作用。同时对呼吸中枢和咳嗽中枢也有抑制作用，另外对胆道、输尿管、支气管等平滑肌可呈现出兴奋作用，可增加其张力。但在强效镇痛的同时阿片类药物也存在一些明显副作用，主要包括：恶心、呕吐、便秘、头晕、嗜睡、胃部不适等。多数症状会随着病人耐受而逐渐减轻，但便秘发生率呈逐渐上升趋势。其他不良反应有：发烧、多汗、口干、腹胀、幻视、皮肤瘙痒、皮疹、排尿困难等，但发生率均较低。其中恶心、呕吐为最常见的副反应，据统计恶心、呕吐发生率为15%～33%〔2，3〕，多发生于用药初期，症状大多持续1 w左右，常伴有食欲降低甚至无法进食，对生活质量影响较大，部分患者可因此无法足量用药或导致治疗中断，导致治疗效果下降。阿片类药物引起的恶心、呕吐的机制考虑与阿片类药物兴奋呕吐中枢、胃肠道的神经受体及第四脑室的化学感受器触发区(CTZ)等有关，目前尚无西药可以作用于所有的部位，故临床治疗中控制恶心、呕吐常需要联合用药。针对恶心、呕吐的治疗在临床中如症状超过1～2 w时用甲氧氯普胺片(胃复安)常可有效〔4〕，如脊椎内应用吗啡时配合氟哌啶、灭吐灵或电针刺激双阳陵泉、足三里可减轻症状〔5，6〕。

格拉司琼是一种强效高选择性五羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，临床广泛用于治疗化疗及放疗引起的恶心、呕吐，还可用于治疗手术麻醉后引起的恶心及呕吐。它的药理作用为格拉司琼可以高度选择地阻碍腹部迷走神经末神经元、第四脑室化学催吐感受区和肠黏膜肠嗜铬细胞上的5-HT3受体。相关体外研究表明，格拉司琼与调节呕吐组织上的5-HT3受体结合位点具有高亲和力和高选择性，与相关受体结合后可起到止吐的作用〔7，8〕。van Wijingaarden等〔9〕对格拉司琼进行了放射性配体的研究显示格拉司琼对5-HT3受体具有高选择性，而对别的相关受体则没有检测到活性。格拉司琼临床应用中对急性恶心、呕吐具有较好的治疗效果〔10〕，但对预期性恶心、呕吐治疗效果较差。

中医在治疗恶心、呕吐上具有独特的理论及方法，与西药联合往往可以达到增效减毒的作用，有较好的互补作用，可以缓解患者临床症状，减轻患者痛苦。恶心、呕吐属于中医学中“呕吐”范畴，中医对呕吐的认识最早见于《黄帝内经》，提出阳明气逆为主要病机。《诸病源侯论》提出“呕吐者，皆由脾胃虚弱”。肿瘤患者平素体虚，药物进一步耗伤正气，脾胃亏虚，清阳不升，浊阴不降、胃气上逆而致呕吐。

小半夏汤最早见于东汉张仲景所著的《金匮要略》中呕吐哕下利病篇：“诸呕吐，谷不得下者，小半夏汤主之”，为和胃止呕之经典方剂，被称为“呕家圣剂”。方中半夏燥湿化痰、降逆止呕，为君药。生姜降逆止呕、温胃散饮，又可佐药以制半夏之毒，为臣药。《备急千金要方·呕吐秽逆》云：“凡呕者，多食生姜，此是呕家圣药”。二药相伍，可祛痰化饮、降逆和胃而使呕吐自止〔11〕。有学者对中医类止呕方研究发现，在止呕方中，半夏、生姜是单味使用频率前十位的药物，姜半夏配生姜是置信度最高的配伍〔12，13〕。现代医学研究表明〔14〕小半夏汤对乙酰胆碱、多巴胺、组胺、5-HT多种配体-受体相互激活途径有影响，进而干预呕吐过程，起到治疗呕吐的作用。网络药理学研究发现，小半夏汤中存在178个潜在活性成分，其中6-姜烯酚、6-姜辣素、黄芩素能抑制5-HT3受体、P物质受体及胆碱受体活性而降逆止呕〔15〕。另外小半夏汤中含有羟色氨酸受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体、乙酰胆碱酯酶、毒蕈碱乙酰胆碱受体和细胞色素P450等27个潜在有效靶点，作用于CAMP信号通路、钙离子信号通路、Rapl信号通路等发挥止吐作用〔16〕。

临床研究报道中，小半夏汤对化疗性恶心呕吐具有较好的防治作用，可以明显增强胃复安的止吐作用，两药联用，具有良好的协同作用〔17〕。小半夏汤联合5-HT3受体拮抗剂，能有效预防化疗所致急性呕吐及迟发性呕吐，且不良反应较轻〔11〕；另有报道采用小半夏汤联合足三里穴位注射方法治疗胃癌化疗引起的恶心、呕吐，有效率达到87%，保证了化疗正常进行，提高了患者生存质量〔17〕。

本研究小半夏汤加味中重用小半夏汤，以半夏、生姜为君药，其中半夏性味辛温，有小毒，具有燥湿化痰、降逆止呕之功效；生姜降逆止呕、温胃散饮，又可佐药以制半夏之毒；两药合用具有燥湿化痰、降逆止呕、行气利水的功效。小半夏汤对小鼠肠管运动具有抑制作用，可以通过阻断M受体，激动多巴胺受体，从而起到止呕的作用。臣以连翘，连翘具有清热，解毒，散结，消肿的功效，另外连翘还是一味很好的止呕药，特别是止热呕，日人《牛山治套》中说“大人小儿呕吐不止，可用连翘加入任何药方之内，此家传之大秘密也”。枳实、大黄为佐药，枳实功效破气、散痞、泻痰、消积，大黄功效泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经的。大黄气味重浊，降而不升，泻而不补，最善攻肠胃积滞、大便坚实之症，枳黄相配，共使气行结开，便通热清，浊降清升。诸药合用，共凑和胃降逆、通便导滞之功。

本研究结果表明，小半夏汤联合格拉司琼在控制服用阿片类药物引起的恶心呕吐等副作用，有很好的效果，纠正机体气机，症状控制有效率明显高于仅采用格拉司琼治疗组，并同时在一定程度上增加的阿片类止痛药的疗效和依从性，改善了患者因疼痛带来的痛苦，提高了生活质量。结果也表明小半夏汤对肿瘤患者无明显不良影响。同时为癌痛治疗相关不良反应的防治探索新的治疗方法，为阿片类药物止痛治疗的足量、足疗程提供保障，提高患者癌痛治疗的依从性，改善晚期癌痛患者的生活质量，为恶性肿瘤姑息治疗增加了有效的治疗方法。