甘露特钠联合多奈哌齐治疗轻度阿尔茨海默病的疗效

史璐行 刘巧玲 钱雪芬 王全懂

(连云港市第一人民医院老年科，江苏 连云港 222000)

阿尔茨海默病(AD)为一种以认知功能减退、精神行为异常及生活自理能力受限为主要临床病症的中枢神经系统退行性疾病〔1，2〕。AD发病机制复杂，普遍认为AD的发生与脑微循环功能障碍、胆碱能神经元的丧失、β-淀粉样蛋白沉积及炎症反应等多种因素关系密切〔3～5〕。目前AD的临床常用治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂及兴奋性氨基酸受体拮抗剂，近年临床研究显示，多奈哌齐、美金刚等对AD患者认知功能改善作用有限，无法抑制或逆转AD患者的病情发展，临床疗效并不理想，同时胆碱酯酶抑制剂可产生诱导迷走神经样效应，导致心律失常的发生〔6，7〕。因此在AD临床治疗方面亟需新型治疗药物或治疗手段。甘露特钠为脑-肠轴调控药物，可有效调节肠道菌群、降低脑内炎性因子水平，抑制β-淀粉样蛋白沉积同时对tau 蛋白磷酸化也具有较好的拮抗作用，可有效改善AD患者的认知功能〔8〕。2019 年国家药品监督管理局正式批准甘露特钠应用于AD的临床治疗，同时在美国开展了Ⅲ期临床试验。目前关于甘露特钠临床治疗AD的相关研究报道较少，关于其与其他AD治疗药物联用治疗AD的相关研究鲜有报道。本研究拟分析甘露特钠联合多奈哌齐治疗轻度的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年6月至2021年12月收治的95例符合《中国精神障碍分类和诊断标准》中AD诊断标准，影像学检查确诊为AD，且伴有明确AD临床症状的轻度AD患者；排除患有其他精神疾病，合并严重器质性疾病及对研究药物过敏者。患者随机分为对照组(45例)及观察组(50例)，两组基线资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表 1。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗方法 所有患者接受常规对症治疗，在常规治疗的基础上，对照组给予盐酸多奈哌齐(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字：H20030472，规格：5 mg/片)口服，初始剂量为5 mg/次，1次/d，服用30 d后剂量调整为10 mg/次，1次/d；观察组给予甘露特钠胶囊(上海绿谷制药有限公司，国药准字：H20190031，规格：150 mg/粒)口服，2次/d，连续治疗24 w。

1.3观察指标 采用简易精神状态检查表(MMSE)、AD 评定量表(ADAS-cog)及AD 日常生活能力合作研究量表(ADCS-ADL)评价两组治疗前、治疗12 w及治疗24 w认知功能及日常生活能力；采用酶联免疫吸附试验测定两组治疗前、治疗12 w及治疗24 w脑源性神经营养因子(BDNF)、5-羟色胺(HT)、乙酰胆碱(ACh)及肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-10水平。

1.4疗效评价 以临床症状改善情况结合MMSE评分变化评价临床疗效。临床控制：临床症状基本消失，恢复基本生活自理能力，可参加一般性社会活动，MMSE量表评分降低率>90%；显效：临床症状明显改善，恢复基本生活自理能力，但反应能力处于较低水平，神智清醒，可参加简单的社会活动，MMSE量表评分降低率70%～90%；有效：临床症状好转，生活自理较差，仅存部分智力且反应迟钝，伴有一定的人格障碍，MMSE量表评分降低率≥40%且<70%；无效：病情未缓解，症状未好转，或出现病情加重，MMSE量表评分降低率<40%。MMSE量表评分降低率(%)=(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%；治疗有效率(%)=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5不良反应 监测两组血常规、尿常规、肝肾功能及心电图变化情况，记录并比较恶心、腹泻、头晕、失眠等不良反应发生情况。

1.6统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验或秩和检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL评分比较 治疗前两组MMSE、ADAS-cog、ADCS-ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后12 w MMSE及ADCS-ADL评分高于治疗前，ADAS-cog评分低于治疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后24 w，MMSE评分及ADCS-ADL评分显著高于治疗前，ADAS-cog评分显著低于治疗前，且观察组MMSE评分及ADCS-ADL评分显著高于对照组，ADAS-cog评分显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2两组治疗前后神经因子水平比较 治疗前两组BDNF、5-HT、ACh水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后12 w均升高，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后24 w，两组BDNF、5-HT、ACh水平显著升高(P<0.05)，且观察组显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后各量表评分、神经因子水平比较

2.3两组治疗前后炎性因子水平比较 治疗前两组TNF-α、IL-6、IL-10水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后12 w两组 TNF-α、IL-6水平降低，IL-10水平升高，但无统计学差异(P>0.05)；治疗后24 w，对照组TNF-α水平显著降低(P<0.05)，但IL-6及IL-10水平无显著变化(P>0.05)，观察组治疗后24 w TNF-α、IL-6水平显著低于治疗前及对照组，IL-10水平显著高于治疗前及对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后炎性因子水平比较

2.4两组临床疗效比较 观察组治疗有效率〔94.00%，临床控制13例(26.00%)、显效23例(46.00%)、有效11例(22.00%)、无效3例(6.00%)〕显著高于对照组〔82.22%;临床控制8例(17.78%)、显效18例(40.00%)、有效11例(24.44%)、无效8例(17.78%)；P<0.05〕。

2.5两组不良反应发生情况 两组在治疗过程肝肾功及心电图均未见明显变化，观察组出现头晕1例、恶心呕吐2例，不良反应发生率为6%；对照组出现口干1例、头晕2例、恶心呕吐1例，不良反应发生率为8.89%，患者不良反应轻微，后期症状均自行缓解，两组不良反应发生率无显著差异(P>0.05)。

3 讨 论

AD为退行性神经系统疾病，AD具有极高的致残率，严重影响患者日常生活，给患者及家属带来巨大负担，研究显示2025年全球受AD影响的人数将达到1.2亿〔9〕。AD发病机制复杂，众多学者及假说认为AD的发生与β-淀粉样蛋白沉积，tau 蛋白过度磷酸化导致的神经炎症、神经元变性及神经纤维缠结有关，同时胆碱能神经元丧失或功能异常也是诱发AD的重要因素，主要表现为Ach水平降低，AchE活性升高〔10～13〕。临床AD的治疗以胆碱酯酶抑制剂为主，胆碱酯酶抑制剂通过降低脑内乙酰胆碱的降解，纠正患者脑内神经传导，改善患者记忆及认知功能〔14〕。多奈哌齐为典型的胆碱酯酶抑制剂，为临床治疗轻中度AD的常用药物，可有效调节脑内乙酰胆碱水平，但随着完整胆碱神经元数量的减少，其临床效果逐渐减弱，多奈哌齐对AD病情的发展无明显抑制作用，同时多奈哌齐还存在诱发心律失常的风险〔15〕。

寡糖具有较好的肠道菌群调节作用，可有效抑制外周免疫细胞对中枢神经的炎症细胞浸润，降低神经炎症反应〔16～18〕。甘露特钠是以褐藻为原料，制备的酸性寡糖化合物，为新型脑-肠轴调节药物，Ⅲ期临床试验显示，甘露特钠可有效改善AD患者认知功能，并抑制病情的发展。

MMSE、ADAS-cog及ADCS-ADL为临床评价患者神经功能及日常生活能力的常用量表，本研究结果表明，采用多奈哌齐联合甘露特钠对AD患者神经功能及日常生活能力的改善作用优于单纯服用多奈哌齐。BDNF、5-HT、ACh为重要的神经因子，是神经元细胞发挥作用的重要神经递质，本研究结果表明甘露特钠对AD患者神经递质的调节与多奈哌齐具有协同作用。AD患者均伴有明显的神经炎症反应，本研究结果表明，多奈哌齐对AD患者神经炎症改善作用极为有限，甘露特钠可有效降低AD患者神经炎症反应，改善神经元细胞炎性细胞浸润。本研究结果还表明多奈哌齐联合甘露特钠具有较好的安全性及兼容性，可用于轻度AD的临床治疗。

本研究利用多奈哌齐联合甘露特钠治疗轻度AD取得了良好临床疗效，且具有较高的安全性，同时初步探究了可能存在的作用机制与改善患者神经递质及抑制炎症反应有关，但关于甘露特钠调节肠道菌群，抑制神经炎症反应的具体作用机制有待后期进一步研究。