热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者的疗效及安全性研究

苗天翼，郭贤源，苏琦，黄佳雯

1.西北妇女儿童医院药剂科，陕西 西安 710061；

2.武警上海市总队医院药剂科，上海 201103；

3.西安市中医医院心血管病科，陕西 西安 710021

鲍曼不动杆菌广泛分布于环境中，且具有传播耐药性。目前，其耐药形势比较严峻，其中，泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug-resistant Acinetobacter baumanii，XDRAB)已经成为一个世界性抗感染的挑战[1]。由XDRAB导致的肺炎会延长患者的住院时间、提高治疗成本，同时具有高病死率及高发病率[2]。XDRAB肺炎治疗通常选择多药联合，国内大多数联合治疗方案均以头孢哌酮/舒巴坦钠为基础[3]。替加环素脑脊液浓度、血药浓度较低、价格昂贵，且对耐药菌表现出抗菌活性，往往需要同其他药物共同使用[4]。热毒宁注射液包含栀子、金银花、青蒿等中药材，发挥清热、解毒的功效，目前已经于呼吸道感染引发的痰黄、咳嗽等疾病中被广泛应用，同时效果理想[5]。然而热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗XDRAB肺炎的疗效及安全性还需论证。本研究主要探讨了热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素应用于XDRAB肺炎患者的疗效及安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年3月至2022年2月于西北妇女儿童医院治疗的90例XDRAB肺炎患者为研究对象。纳入标准：(1)与相关诊断标准[6]相符；(2)通过病原菌学、培养痰标本病原菌学显示为XDRAB；(3)出现肺炎相关体征。排除标准：(1)对本研究所使用药物过敏；(2)伴有多种细菌感染；(3)患有精神疾病；(4)30 d内有抗菌药物、免疫抑制剂使用史；(5)伴粒细胞缺乏或肝脏恶性硬化。本研究经医院医学伦理委员会批准，且患者及其家属均签署知情同意书。按照随机数表法将患者分为对照组和研究组，每组45例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较[例(%)，±s]

表1 两组患者的一般资料比较[例(%)，±s]

?

1.2 药敏检测方法所有入选患者均使用纸片扩散法对鲍曼不动杆菌的抗菌药物敏感性进行检测，发现所有患者都对碳青酶烯类抗菌药物耐药，一些XDRAB敏感药物包括替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、磺胺，中介敏感药物包括替加环素、米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦、磺胺。

1.3 治疗方法两组患者均给予常规治疗，包括祛痰、止咳、退热等。对照组患者在常规治疗的基础上使用头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素：首次替加环素(生产商：江苏豪森药业集团有限公司；国药准字：H20120111)静脉滴注100 mg，之后间隔12 h使用50 mg，同时头孢哌酮/舒巴坦钠(生产商：辉瑞制药有限公司；国药准字：H20020598)静脉滴注，每次3 g，每8 h一次。研究组患者在对照组治疗的基础上使用热毒宁(生产商：江苏康缘美域生物医药有限公司；国药准字：Z20050217)，静脉滴注，20 mL/次，1次/d。两组患者均治疗1周。

1.4 观察指标与评价(检测)方法(1)临床疗效：治疗7 d后评价两组患者的治疗效果。评价标准[7]：显效：临床体征、症状全部消失，XDRAB由阳性变为阴性，白细胞计数介于正常水平；有效：临床体征、症状明显控制，XDRAB由阳性变为阴性，白细胞计数趋于正常水平；无效：临床体征、症状与白细胞计数无明显变化。(2)炎症因子：收集所有患者治疗前及治疗7 d后清晨空腹静脉血5 mL，离心半径设置为8 cm，离心10 min，分离血清后保存于-70℃的环境中。选择免疫比浊法检测C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，酶联免疫吸附法检测降钙素原(procalcition，PCT)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。(3)免疫功能：收集所有患者治疗前及治疗7 d后清晨空腹静脉血5 mL，离心半径设置为8 cm，离心10 min，分离血清后保存于-70℃的环境中。选择免疫比浊法检测免疫球蛋白G(IgG)、IgM、IgA水平。(4)不良反应：治疗7 d后比较两组患者治疗期间的恶心、腹泻、口干、乏力等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法应用SPSS21.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较研究组患者的治疗总有效率为91.11%，明显高于对照组的66.67%，差异有统计学意义(χ2=8.073，P=0.004＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的炎症因子比较治疗前，两组患者的CRP、PCT、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的CRP、PCT、IL-6水平明显较治疗前降低，且研究组患者上述各项指标明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子比较(±s)

表3 两组患者治疗前后炎症因子比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数CRP(mg/L) PCT(μg/L) IL-6(pg/mL)治疗后59.41±16.33a 41.54±11.07a 6.076 0.001对照组研究组t值P值45 45治疗前96.36±17.64 94.47±19.95 0.476 0.635治疗后23.07±4.03a 15.31±2.99a 10.374 0.001治疗前6.92±1.55 7.03±1.69 0.322 0.748治疗后0.97±0.16a 0.68±0.13a 9.437 0.001治疗前285.73±49.62 286.96±51.17 0.116 0.908

2.3 两组患者治疗前后的免疫功能比较治疗前，两组患者的IgG、IgM、IgA水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，研究组患者的IgG、IgM、IgA水平较治疗前明显升高，且研究组患者上述各项指标明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而对照组患者治疗前后的IgG、IgM、IgA水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的免疫功能比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数IgG(g/L) IgM(g/L) IgA(g/L)治疗后0.79±0.31 1.10±0.27a 5.059 0.001对照组研究组t值P值45 45治疗前6.94±1.38 6.90±1.22 0.146 0.885治疗后7.09±1.40 8.35±1.17a 4.633 0.001治疗前1.27±0.35 1.24±0.28 0.449 0.655治疗后1.37±0.36 1.61±0.31a 3.389 0.001治疗前0.68±0.25 0.65±0.21 0.616 0.539

2.4 两组患者的不良反应比较研究组患者的总不良反应发生率为6.67%，略低于对照组的11.11%，差异无统计学意义(χ2=0.549，P=0.459＞0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

鲍曼不动杆菌于医院环境中广泛分布，为条件致病菌，极易定植于消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮肤黏膜，住院患者感染率能达到75%左右。鲍曼不动杆菌为医务工作者皮肤常见的一种革兰氏阴性杆菌，它会导致多组织、系统感染，最为常见的部位就是肺部，为呼吸机相关性肺炎、医院获得性肺炎的关键致病菌[8]。鲍曼不动杆菌在诸多抗菌药物中均有较高的耐药率，经验治疗困难，需按照药敏结果使用敏感药物，往往需联合用药，这样能有效控制耐药、缩小耐药突变选择窗[9]。

热毒宁注射液包含金银花、青蒿及栀子等中药材，金银花性寒味甘，发挥清热解毒功效，为臣药，青蒿性寒，味苦、辛，苦寒清热、辛可发散，所以可透散风热，使邪毒从肌表而解，为君药，金银花与青蒿联合可加强病患清热、透散的功能，栀子发挥清热解毒的作用，能泻火、凉血，属于佐药，同金银花联合使用能加强其解毒的功效。药理研究表明，金银花包括大量环烯醚萜苷、有机酸，可发挥抗感染、清热解毒作用，青蒿包含香豆素、黄酮类物质，发挥镇痛、抗菌、抗感染及解热等功效，能够提升免疫力，桅子含有的苷类物质，可解毒清热、抗菌[10]。3种药材协同发挥药效，所以热毒宁注射液抗病毒、抗菌作用显著。热毒宁注射液联合临床常用抗菌、抗病毒药物能使病程缩短、疗效提高。热毒宁注射液与抗菌药物共同使用的频率比较高，主要包括头孢霉素类、喹诺酮类、青霉素类、大环内酯类等，多数被用于干预急性肺炎、小儿支气管炎、支原体肺炎及社区获得性肺炎。相关文献经抑菌实验表明，热毒宁能够抑制耐碳青霉烯AB，同时与西药共同使用，可减少抗菌药物使用量，为临床治疗药物选择提供新思路[11]。

本研究结果显示，经热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗的患者的临床疗效明显高于使用头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗的患者。这主要是因为：(1)热毒宁抑菌效果良好，可使包膜的屏障通透性降低、细菌细胞壁的肽聚糖层结构破坏，进而使细菌增殖被阻断[12]；(2)头孢哌酮/舒巴坦钠内的头孢哌酮属于头孢菌素类，广谱抗菌效果良好，舒巴坦钠可使β-内酰胺酶阻断、质粒或染色体介导的β-内酰胺酶效果降低[13]；(3)替加环素能够穿过鲍曼不动杆菌的外膜，到达细胞质，同细菌内核糖体内的亚硫酸基结合，使肽链延长被抑制、合成细菌蛋白质阻断[14]；(4)3种药物实现协同增效作用，杀菌效果良好，对生物膜通透性进行调控，进而对鲍曼不动杆菌生物膜形成发挥抑制作用，进而增强抗菌类药物的敏感性，使合成病原菌细胞壁被干扰、菌体种蛋白质合成被阻碍，最终促进相关体征、症状消失[15-16]。

CRP、PCT、IL-6水平一方面能够反映患者体内的炎症程度，另一方面还可以为抗菌药物疗效、细菌感染评估提供数据支持。同时，本次研究还显示经热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗的患者的CRP、PCT、IL-6水平明显低于使用头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗的患者，提示热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素可进一步降低炎症反应。这是由于热毒宁包含环烯醚萜苷、绿原酸等成分，它们能发挥抗炎作用，减少人体炎性反应，同头孢哌酮/舒巴坦钠、替加环素结合能减少病原菌侵害人体的程度，使肺部炎性介质得到抑制，进而使肺部炎性因子趋于平衡。

体液免疫为感染医院获得性肺炎后调节机体免疫的重要指标，之中IgG属于人体再次免疫应答的抗体，IgM是人体初次免疫应答的抗体，IgA为病原菌侵入人体后的第一道防线[17-18]。本次研究结果显示，经热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗的患者的IgG、IgM、IgA水平明显高于使用头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗的患者，这可能同热毒宁会逆转免疫抑制、增强免疫功能相关。

综上所述，热毒宁联合头孢哌酮/舒巴坦钠及替加环素治疗XDRAB肺炎可明显降低患者的炎症反应，并调节免疫功能，临床应用效果显著，且安全性较高。