早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗在胃癌术后患者中的应用效果

郭丽贞 卓海燕

（厦门大学附属第一医院肿瘤内科，福建 厦门 361000）

胃癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤，具有发病率高、病死率高等特点，且发病较为隐匿，大多数患者在确诊时已处于中晚期，导致错失了最佳的手术时机，需采取化疗方式，以提高患者术后生存率[1]。但临床实际应用发现，常规化疗（顺铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案虽可于在一定程度上缓解病情的发展，但不良反应较大，如骨髓抑制、重度消化道反应、白蛋白降低、肝功能损害等，故需积极优化治疗方案，以提高整体治疗效果[2]。腹腔热灌注化疗是由化疗、热疗为一体的肿瘤治疗方法，可通过热效应与化疗药物联合作用有效杀死腹腔转移微小癌灶，奥沙利铂具有较强的抗肿瘤作用，结合腹腔热灌注化疗效果更强[3]。但常规化疗联合早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗治疗胃癌术后患者能否进一步提升疗效，临床报道较少。基于此，本研究选取我院82例胃癌患者，旨在探究早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗的应用价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1～12月我院收治的82例胃癌患者，按随机数表法分成联合组（n=41）、常规组（n=41）。其中常规组男21例，女20例；年龄35～70岁，平均年龄（52.51±5.83）岁；美国癌症联合会TNM分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期18例，Ⅳ期14例；肿瘤类型：黏液性腺癌4例，低分化腺癌12例，高分化腺癌18例，印戎细胞癌7例；体质量指数：18.2～25.2 kg/m2，平均体质量指数（21.27±1.28）kg/m2。联合组男19例，女22例；年龄34～69岁，平均年龄（51.51±5.72）岁；美国癌症联合会TNM分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期17例，Ⅳ期14例；肿瘤类型：黏液性腺癌3例，低分化腺癌13例，高分化腺癌19例，印戎细胞癌6例；体质量指数：17.9～24.9 kg/m2，平均体质量指数（20.99±1.18）kg/m2。两组基线资料均衡可比（P＞0.05）。纳入标准：经细胞学、病理学确诊为胃癌；依据美国癌症联合会胃癌TNM分期系统（第8版）[4]，为Ⅱ～Ⅳ期患者；患者及其家属知情并签署同意书；临床资料完整，在知情同意书上签字，所有调查对象的临床资料递交伦理委员会审核并获得批准。排除标准：术后复发者；严重器质性病症者；过敏体质者；合并其他恶性肿瘤者；依从性差者；术后存在化疗禁忌证者；合并严重感染者；精神障碍者；免疫功能缺陷者；严重心血管系统疾病者。

1.2 方法 两组均依照胃癌患者术后恢复情况，于第1～2日行常规化疗和腹腔热灌注化疗治疗。

1.2.1 常规组 术后接受常规化疗治疗，顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021357）+亚叶酸钙（悦康药业集团股份有限公司，国药准字H20044159）+氟尿嘧啶（山西太原药业有限公司，国药准字H14022106），具体方案：顺铂20 mg/m2，溶入250 mL 5%葡萄糖溶±液，静脉滴注（时间≥2 h），第1日使用；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注，第1～2日使用氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉滴注，随后静脉滴注氟尿嘧啶600 mg/m2，持续22 d。持续化疗4个周期，21 d为1个周期。

1.2.2 联合组 联合组于常规组基础上采取早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗治疗，在手术室全身麻醉下行腔镜下置入24号腹腔导管4条，在热灌注前根据患者耐受情况以及腹腔积液量对患者进行适当引流，灌注前皮下注射盐酸吗啡注射液10 mg，静脉注射地塞米松注射液10 mg，预防疼痛；通过静脉注射8 mg昂丹司琼（瑞阳制药有限公司，国药准字H20060460），预防患者出现胃肠道反应，通过静脉滴注500 mL生理盐水预防因出汗过多导致的体液丢失。开机后将患者身上4条腹腔管与一次性使用体腔热灌注导管相连，给与3000 mL生理盐水作为灌注液，在250 mL葡萄糖中溶奥沙利铂85 mg/m2，通过体腔热灌注治疗系统将化疗药物与灌注液加热到43 ℃，持续泵入量为400～600 mL/min，然后持续循环、恒温灌注到患者腹腔中60～90 min，利用热化疗的协同作用和大容量灌注的机械性冲刷作用，进而清除腹腔内游离癌细胞和微小转移病灶。在灌注完成后，予更换汗湿的衣裤，预防感冒。叮嘱患者进行体位变换，便于药液与腹腔脏器、腹膜进行接触。24～48 h灌注1次，共3～5次。

1.3 观察指标 ①比较两组治疗4个周期后近期疗效。分别为改善：化疗后卡氏功能状态量表（Karnofsky Performance Status，KPS）评分提高≥10分；稳定：化疗后KPS评分提高或减少＜10分；无效：化疗后KPS评分减少≥10分；将改善、稳定计入总有效率[5]。②比较两组治疗前、4个周期后KPS评分，共100分，评分越高，功能恢复越好。③比较两组治疗前、4个周期后血清肿瘤标志物[糖链抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、组织多肽特异性抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）]水平，取空腹静脉血6 mL，离心（3000 r/min转速，时长10 min），分离血清，以化学发光免疫分析法测定血清CA199、CA125水平，采用电化学发光微粒子免疫分析法检测血清CEA、TPS水平。④比较两组治疗前、4个周期后血清重组人DIckkopf相关蛋白1（DKK-1）、人淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG-3），以酶联免疫法检测血清DKK-1、LAG-3水平。⑤统计两组不良反应发生率，包括骨髓抑制、重度消化道反应、白蛋白降低、肝功能损害等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 治疗4个周期后，联合组临床总有效率87.80%高于常规组68.29%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较[n（%）]

2.2 治疗前、4个周期后两组KPS评分比较 治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4个周期后，联合组KPS评分高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前、4个周期后两组KPS评分比较（分，）

表2 治疗前、4个周期后两组KPS评分比较（分，）

2.3 治疗前、4个周期后两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗4个周期后，联合组血清CA125、CA199、CEA、TPS水平低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前、4个周期后两组血清肿瘤标志物水平比较（）

表3 治疗前、4个周期后两组血清肿瘤标志物水平比较（）

2.4 治疗前、4个周期后两组血清DKK-1、LAG-3水平比较 治疗前，两组血清DKK-1、LAG-3水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4个周期后，联合组血清DKK-1、LAG-3水平变化幅度大于常规组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前、4个周期后两组血清DKK-1、LAG-3水平比较（）

表4 治疗前、4个周期后两组血清DKK-1、LAG-3水平比较（）

2.5 两组不良反应比较 联合组骨髓抑制、重度消化道反应、白蛋白降低、肝功能损害发生率与常规组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

胃癌在我国发病率呈逐年递增趋向，严重影响患者的生命安全[6]。胃癌术后避免远处转移、降低复发率是提高术后生存的关键。胃癌对化疗较为敏感，目前临床针对胃癌术后常采取辅助化疗，以清除腹内游离癌细胞、微小转移灶、缩小复发实体瘤为主。常规化疗（顺铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）是目前针对治疗胃癌的经典方案。顺铂具有较强的抑制肿瘤，亦可识别正常细胞、保护细胞。氟尿嘧啶为5-氟尿嘧啶的前体，可通过抑制胸苷酸的合成酶向胸苷酸的转化，干预肿瘤RNA与蛋白质的合成。亚叶酸钙是常见生化调节剂，与顺铂+氟尿嘧啶联合可使肿瘤细胞膜的通透性改变，阻止蛋氨酸进入细胞内，促使细胞内蛋氨酸与高半胱氨酸的合成过程亢奋，共同促使叶酸代谢，抑制肿瘤细胞DNA的合成。常规化疗对部分患者效果欠缺，且不良反应较大，故需联合其他化疗方式以提高患者术后整体疗效[7-8]。早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗是通过肿瘤细胞温度的耐受性与正常细胞的不同，高温化疗药物、循环灌注的冲洗、高温杀伤协同作用杀死肿瘤细胞，将热化疗和腹腔解剖学作用结合，加入化疗药物与灌注液，灌注患者腹膜腔，使其药物在腹腔内持续循环充盈，从而使腹腔内癌细胞消灭、清除微小病灶。奥沙利铂属第2代抗癌铂类药物，是二氨基环已烷化合物，可通过活性水合、2-二氨基环已烷铂、二水合1与DNA形成链内、链间交链结构的转化，从而抑制DNA的转录与复制，进而发挥抗肿瘤作用，不良反应较低[9]。本研究结果显示，治疗4个周期后两组总有率相比联合组高于常规组，KPS评分高于常规组（P＜0.05），不良反应发生率联合组与常规组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗辅助治疗胃癌术后患者可进一步提升疗效，改善功能状态。

血清肿瘤标志物与胃癌病理密切相关，可用于判断胃癌治疗效果、早期诊断预后。血清CA125是一种糖蛋白，由肿瘤细胞分泌，是评估胃癌最敏感的指标，其水平升高可反映胃癌术后腹膜转移。血清CA199是分子量＞1000 kD的糖蛋白，为细胞膜内糖脂质，其水平升高则反映消化道恶性肿瘤情况。血清CEA是由胃肠道上皮组织、肝等细胞合成，可反映恶性肿瘤分期及复发、远处转移，其水平与胃癌术后预后、进展、肿瘤细胞分化程度呈正相关。血清TPS为细胞角蛋白，具有特异性，其水平可反映肿瘤细胞增殖、分裂活性[10]。本研究结果显示，治疗4个周期后联合组血清CA125、CA199、CEA、TPS水平低于常规组（P＜0.05）。由此说明，早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗辅助治疗胃癌术后患者可有效降低血清肿瘤标志物水平。分析原因为，通过早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗可稀释腹腔里游离的癌细胞，将部分肿瘤细胞移出腹腔，从而降低血清肿瘤标志物水平。另有研究指出，血清DKK-1、LAG-3可参与胃癌发生发展，当机体受到肿瘤细胞影响时会处于免疫抑制状态，无法辨别、清除肿瘤细胞，从而导致肿瘤细胞转移。血清LAG-3属免疫球蛋白类的跨膜蛋白，具有选择性，存在于活化的NK细胞和T细胞内，其水平升高可反映免疫应答被激活，还可抑制肿瘤细胞增殖、生长。血清DKK-1是Wnt信号通路拮抗剂的一种，Wnt信号通路活化可参与肿瘤细胞分化、生长，DKK-1水平的升高可反映肿瘤浸润、转移、增殖[11-12]。本研究结果显示，治疗4个周期后联合组血清DKK-1、LAG-3水平变化幅度高于常规组（P＜0.05），说明早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗辅助治疗胃癌术后患者可调节血清DKK-1、LAG-3水平，促进病情恢复。分析原因为，早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗可通过加热奥沙利铂，改变腹腔内肿瘤细胞膜的通透性，促使肿瘤细胞内溶酶体活性及肿瘤细胞的裂解，还可增强NK细胞和T细胞的活性，促进病情恢复。综上所述，常规化疗联合早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗治疗胃癌术后患者可进一步提升疗效，改善患者功能状态，降低血清肿瘤标志物水平，促进病情恢复。