草酸艾司西酞普兰联合普拉克索对帕金森病非运动症状的疗效

李 华，白清清，梁 艳

帕金森病是临床上常见的中枢神经系统变性病，临床表现包括运动症状与非运动症状。运动症状主要包括行动迟缓、静止性震颤及肌强直等；非运动症状包括感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍及自主神经功能障碍等，且以抑郁症状较为常见。有研究发现，帕金森病非运动症状抑郁的患病率和严重程度随时间推移而逐渐增高，不仅加重了运动功能障碍及认知功能障碍，还严重影响患者积极治疗的主动性，因此，关注帕金森患者抑郁症状的治疗尤为重要。黑质纹状体系统受累是帕金森运动症状发生的主要机制，血清素能系统失调是帕金森病非运动症状产生的重要原因。本研究应用草酸艾司西酞普兰联合普拉克索治疗帕金森病并观察其临床疗效，同时分析血生化指标，旨在为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取解放军总医院第三医学中心2017-01至2020-01收治的帕金森病患者72例为研究对象，以给药种类不同分为对照组和试验组，每组36例。对照组男24例，女12例，年龄60～70岁；试验组男20例，女16例，年龄60～70岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合2016版《中国帕金森病的诊断标准》；(2)简易智能状态评分(MMSE)不低于24分；(3)精神状态诊断符合抑郁发作或抑郁诊断标准；(4)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分不低于17分。排除标准：接受过脑部立体定向手术；对药物有严重过敏性反应；有精神疾病家族史。所有患者均签署知情同意书，本研究经医院伦理学委员会审核通过。

1.3 治疗方法 对照组给予帕金森常规治疗药物：多巴丝肼片(上海罗氏制药有限公司，商品名美多芭，规格为左旋多巴200 mg/片与苄丝肼57 mg/片)，口服，125 mg/次，4次/d；盐酸普拉克索片(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,商品名森福罗，规格为0.25 mg/片)，口服，0.25 mg/次，3次/d。

试验组在此基础上给予草酸艾司西酞普兰片(西安杨森制药有限公司，商品名来士普， 10 mg/片)，早晨口服，10 mg/次，1次/d。

1.4 观察指标及疗效评价标准 比较治疗前及治疗后1、2、3个月的HAMD评分及帕金森病综合评分(UPDRS)Ⅲ评分。HAMD评分不低于24分为严重抑郁，17～24分为轻、中度抑郁，不超7分为无抑郁症状。UPDRSⅢ评分越低，患者状况越佳。于清晨空腹抽取患者静脉血液 5 ml作为标本，采用全自动生化分析仪测定并比较两组治疗前及治疗后3个月血清同型半胱氨酸(HCY)、胱抑素C(CysC)及尿酸(UA)水平。

2 结 果

2.1 汉密尔顿抑郁量表评分及帕金森病综合评分Ⅲ比较 试验组治疗后1、2、3个月的HAMD评分和UPDRSⅢ评分均低于对照组，差异有统计学意义(<0.05，表1、2)。

2.2 血生化指标 试验组治疗后3个月的HCY和 CysC水平均低于对照组，试验组UA水平高于对照组，差异有统计学意义(<0.05，表3)。

3 讨 论

有神经生物学研究发现，帕金森病非运动症状可能发生在帕金森病的前驱症状阶段。较为典型的非运动症状是抑郁症状，其发病机制尚未明确，大多数认为其与患者的内源性生物学改变存在密切关系，此外还与患者的教育背景、家庭环境等相关。从神经生物学角度分析，帕金森病抑郁症状可能与以下解剖结构功能障碍相关：皮质下核团和前额叶皮质，纹状体-丘脑-前额叶皮质回路和基底边缘叶系统，脑干多巴胺、血清素、去甲肾上腺素能系统。基因遗传学研究发现，SLC6A15、TPH2、BDNF基因变异与帕金森病非运动症状密切相关，血清素和多巴胺转运蛋白基因变异与帕金森非运动症状的相关性研究仍有争议。还有研究证实，脑小血管病也可导致帕金森病运动与非运动症状。最近研究发现，体内微生物改变及肠道菌群改变也可能与帕金森病抑郁症状相关。目前，对帕金森病抑郁的治疗主要采用药物治疗可在一定程度上缓解临床症状，提高生活质量，因此药物的合理选用对患者病情的控制起着关键性作用。草酸艾司西酞普兰可以通过抑制 5-HT再摄取基本位点及异构位点发挥作用，效果优于其他传统5-HT再摄取剂。同时，草酸艾司西酞普兰的代谢产物是低活性物质，与其他药物出现反应的风险非常低，安全性较高。目前还有研究表明，SSRI药物可以调节结肠松弛程度、盲肠通过时间等，调节胃肠道内环境，对于抑郁效果显著。总之，草酸艾司西酞普兰能够有效抑制中枢神经系统5-HT再摄取，从而有效提高突触间隙神经递质5-HT浓度，连续刺激突触后膜，以达到缓解帕金森病抑郁症状的目的。本研究试验组HAMD评分低于对照组，说明艾司西酞普兰联合普拉克索比单用普拉克索治疗帕金森抑郁症状更为有效。常规抗抑郁药物治疗多起效较慢，快速起效一直是治疗中期待解决的问题。本研究发现，草酸艾司西酞普兰在用药后1个月开始发挥作用，3个月后效果明显。

帕金森病发病机制复杂多样，病因不明，目前认为是由脑黑质内Lewy小体和多巴胺神经元变性引起，主要与年龄、环境、遗传因素、氧化应激和自由基生成、线粒体功能缺陷、兴奋性毒性作用及钙的细胞毒作用等相关。HCY能够诱导黏附因子、炎性因子在血管内皮层下聚集，促进泡沫细胞产生，进而对内皮细胞产生毒副作用。也有研究发现，HCY能够促进过氧化及氧自由基的生成，抑制血管舒张功能引起机体缺血、缺氧，抑制神经递质传导功能，导致多巴胺神经元受损变性，是神经元氧化应激的氧化剂，同时是帕金森病的危险因素。本研究发现，试验组及对照组HCY均有降低，试验组降低较对照组稍明显，提示抑郁症状的缓解，有可能影响HCY在体内的浓度及对神经组织的损伤作用。CysC 是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，有研究显示，高水平CysC参与了调节半胱氨酸蛋白酶活性，参与了炎症反应，能够诱导神经细胞再生。本研究中，治疗后抑郁症状好转，CysC稍有下降，表明CysC水平可能提示了帕金森病非运动症状缓解的程度。UA是一种天然抗氧化剂，通过有效清除人体氧自由基和活性氮，进而抑制神经元内质网氧化应激水平，降低氧化损伤，对帕金森病具有神经保护作用。有研究提示, 尿酸与多系统萎缩和进行性核上性麻痹疾病的严重程度有明显的相关性。同时，文献[17]报道尿酸可能是帕金森病非运动症状风险和进展的潜在生物标志物。

综上所述，草酸艾斯西酞普兰联合普拉克索治疗帕金森抑郁症状，能够缓解患者的抑郁症状，改善其生活质量，安全有效，并调节了与帕金森病非运动症状相关的血液学指标水平。