N,N-二甲基苯胺类化合物的合成

于 雪，徐小娜，柯 苗，张 娟

(咸阳职业技术学院医药化工学院，陕西 咸阳 712000)

N,N-二甲基芳胺类化合物是一类非常重要的生物活性有机分子，广泛存在于上市药物中，如抗生素类药物替加环素(Tigecycline)和米诺环素(Minocycline)[1-2]、杀菌剂乙嘧酚(Dimmethirimol)[3]、解热镇痛药物氨基比林(Pyramidon)[4]、抗组胺药物盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride)[5]、麻醉性镇痛药物美沙酮(Methadone)等[6]。因此，在有机合成领域，如何简单高效地将二甲氨基引入芳香环成为研究热点[7-8]。目前，文献报道的N,N-二甲基芳胺类化合物的合成方法主要有以下3种：(1)由卤代芳烃与二甲胺通过芳香亲核取代反应(SNAr)得到，但由于二甲胺的沸点较低，该反应需要高温条件和较长的反应时间，二甲胺需大大过量，且通常需要金属催化剂参与[9-10]；(2)由芳胺与碘甲烷反应或芳胺与甲醇/硫酸反应得到，前者缺点是碘甲烷毒性较高，同时会有单甲基取代和季铵盐副产物生成[11]；后者缺点是反应需要高温高压条件，且有单甲基取代副产物生成[12]；(3)以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为二甲胺源，在碱性条件下制得，该方法具有操作简单、原料成本低、副产物少、环境友好等特点，受到了研究者的广泛关注[13-16]。

作者以卤代芳烃为底物、DMF为二甲胺源，在氢氧化钾碱性条件下，经芳香亲核取代反应得到一系列N,N-二甲基苯胺类化合物(Ⅰa～Ⅰh)，通过1HNMR、13CNMR、ESI-MS对目标化合物结构进行表征，并通过X-射线单晶衍射对目标化合物2-二甲氨基-5-硝基苯甲酸(Ⅰh)的结构进行进一步确证；以目标化合物N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)的合成为模型反应，考察碱的种类及用量、DMF用量、反应温度、反应时间、卤取代基种类对目标化合物Ⅰa收率的影响。合成路线如图1所示。

图1 N,N-二甲基苯胺类化合物(Ⅰa～Ⅰh)的合成路线

1 实验

1.1 试剂与仪器

4-氟硝基苯、4-氯硝基苯、4-溴硝基苯、4-碘硝基苯、2-溴硝基苯、3-氟硝基苯、1-氯-2,4-二硝基苯、1-氯-4-(三氟甲基)苯、4-氟苯乙酮、4-氟苯甲醛、2-氯-5-硝基苯甲酸，阿达玛斯试剂有限公司；柱层析硅胶(300～400目)，青岛海洋化工厂；其它试剂均为市售分析纯。

APEX Ⅱ型X-射线单晶衍射仪、AV400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，德国Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪(离子源ESI)，美国Waters公司；XT-4型显微熔点测定仪(温度计未校正)，北京科仪电光仪器厂；RE-52AA型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司。

1.2 N,N-二甲基苯胺类化合物(Ⅰa～Ⅰh)的合成

将卤代芳烃(5.0 mmol)、氢氧化钾(15.0 mmol)加入5.8 mL(75.0 mmol)DMF中，体系升温至100 ℃，在封管中反应14 h；TLC监测反应结束后，降至室温，向反应体系中加入30 mL饱和食盐水稀释，乙酸乙酯萃取(3×30 mL)，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化[洗脱剂V石油醚∶V乙酸乙酯=(10∶1)～(1∶10)]，得到目标化合物Ⅰa～Ⅰh。

2 结果与讨论

2.1 合成条件优化

以N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)的合成为模型反应，考察反应条件(碱的种类及用量、DMF用量、反应温度、反应时间)对目标化合物Ⅰa收率的影响。

2.1.1 碱的种类及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响(表1)

由表1可知，固定碱的用量n(碱)∶n(Ⅱa)为2∶1，考察6种常用碱(碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾)对目标化合物Ⅰa收率的影响，发现：以碳酸钾或碳酸钠为碱时，仅有微量的目标化合物Ⅰa生成；而以醋酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾为碱时，目标化合物Ⅰa收率均较高，其中，以氢氧化钾为碱时，收率最高，达到84%。进一步考察氢氧化钾用量对目标化合物Ⅰa收率的影响，发现：当氢氧化钾用量增加至n(KOH)∶n(Ⅱa)为3∶1时，目标化合物Ⅰa收率升至88%；继续增加氢氧化钾用量，收率没有明显变化；而减少氢氧化钾用量至n(KOH)∶n(Ⅱa)为1∶1时，收率仅为42%。因此，确定最佳碱为氢氧化钾，其最佳用量n(KOH)∶n(Ⅱa)为3∶1。

表1 碱的种类及用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

2.1.2 DMF用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

在氢氧化钾碱性条件下，卤代芳烃与DMF发生芳香亲核取代反应，反应过程中DMF既作为底物(二甲胺源)，又作为反应溶剂。考察DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果如表2所示。

表2 DMF用量对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表2可知，当DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)为5∶1时，目标化合物Ⅰa收率仅为51%；增加DMF用量至n(DMF)∶n(Ⅱa)为15∶1时，收率升至88%；继续增加DMF用量，收率逐渐降低。可能是因为，随着DMF用量的增加，反应体系浓度降低，反应速率减慢。因此，确定最佳DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)为 15∶1。

2.1.3 反应温度及反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响(表3)

表3 反应温度及反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表3可知，固定反应时间为12 h，考察反应温度对目标化合物Ⅰa收率的影响，发现：随着反应温度的升高，收率明显提高；当反应温度升至100 ℃时，收率达到85%；继续升高反应温度，收率没有明显变化。固定反应温度为100 ℃，考察反应时间对目标化合物Ⅰa收率的影响，发现：随着反应时间的延长，收率逐渐升高；当反应时间为10 h时，收率为77%；延长反应时间至14 h时，收率升至88%；继续延长反应时间，收率没有明显变化。因此，确定最佳反应温度为100 ℃，最佳反应时间为14 h。

2.2 卤取代基种类对目标化合物Ⅰa收率的影响

在最佳合成条件下，即氢氧化钾用量n(KOH)∶n(Ⅱa)为3∶1、DMF用量n(DMF)∶n(Ⅱa)为15∶1、反应温度为100 ℃、反应时间为14 h，分别以4-氟硝基苯、4-氯硝基苯、4-溴硝基苯、4-碘硝基苯为反应底物，考察卤取代基种类对目标化合物Ⅰa收率的影响，结果如表4所示。

表4 卤取代基种类对目标化合物Ⅰa收率的影响

由表4可知，4种卤取代的4-卤硝基苯均能与DMF发生芳香亲核取代反应，以较高的收率得到目标化合物Ⅰa，但不同卤取代的4-卤硝基苯的反应活性有差别。其中，4-氟硝基苯的反应活性最高，目标化合物Ⅰa收率达到88%；4-氯硝基苯的反应活性最低，收率仅为71%。4-卤硝基苯的反应活性顺序为：4-氟硝基苯>4-碘硝基苯>4-溴硝基苯>4-氯硝基苯。

2.3 N,N-二甲基苯胺类化合物(Ⅰa～Ⅰh)的表征

N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)[13]：黄色固体，收率88%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.15(d,J=9.2 Hz,2H),6.62(d,J=9.2 Hz,2H),3.13(s,6H);ESI-MS,m/z:167.12[M+H]+。

N,N-二甲基-2-硝基苯胺(Ⅰb)[17]：淡黄色油状液体，收率81%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.78(dd,J=8.0 Hz、1.6 Hz,1H),7.44～7.37(m,1H),7.02(dd,J=8.8 Hz、1.2 Hz,1H),6.87～6.81(m,1H),2.92(s,6H);ESI-MS,m/z:167.12[M+H]+。

N,N-二甲基-3-硝基苯胺(Ⅰc)[18]：淡黄色固体，收率67%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.55～7.50(m,2H),7.33(t,J=8.2 Hz,1H),6.98(dd,J=8.4 Hz、2.4 Hz,1H),3.05(s,6H);ESI-MS,m/z:167.13[M+H]+。

N,N-二甲基-2,4-二硝基苯胺(Ⅰd)[13]：黄色固体，收率93%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.67(d,J=2.8 Hz,1H),8.24(dd,J=9.2 Hz、2.8 Hz,1H),7.02(d,J=9.2 Hz,1H),3.05(s,6H);ESI-MS,m/z:212.09[M+H]+。

N,N-二甲基-4-三氟甲基苯胺(Ⅰe)[14]：黄色固体，收率41%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.47(d,J=8.4 Hz,2H),6.70(d,J=8.8 Hz,2H),3.03(s,6H);ESI-MS,m/z:190.11[M+H]+。

4-二甲氨基苯乙酮(Ⅰf)[13]：白色固体，收率87%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.79(d,J=8.8 Hz,2H),6.69(2H,d,J=8.8 Hz),3.03(s,3H),2.45(s,3H);ESI-MS,m/z:164.14[M+H]+。

4-二甲氨基苯甲醛(Ⅰg)[13]：白色固体，收率84%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:9.75(s,1H),7.75(d,J=8.8 Hz,2H),6.71(d,J=8.8 Hz,2H),3.09(s,6H);ESI-MS,m/z:150.16[M+H]+。

2-二甲氨基-5-硝基苯甲酸(Ⅰh)：白色固体，收率68%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:8.34(d,J=2.9 Hz,1H),8.12(dd,J=9.4 Hz、2.9 Hz,1H),7.03(d,J=9.4 Hz,1H),3.02(s,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:172.49,159.12,140.24,132.28,131.44,122.09,119.55,47.22;ESI-MS,m/z:211.14[M+H]+。

2.4 目标化合物Ⅰh的晶体结构及核磁共振氢谱分析

2.4.1 目标化合物Ⅰh的晶体结构

将目标化合物Ⅰh溶于甲醇中，室温自然挥发，约4 d后，得到无色晶体；选取尺寸为0.28 mm×0.15 mm×0.11 mm的单晶，使用X-射线单晶衍射仪于173.0 K条件下，采用石墨单色化的MoΚα射线(λ=0.71073 Å)，用ω-2θ方式扫描，在2.06°<θ<26.35°范围内收集-12≤h≤12、-13≤k≤13、-13≤l≤13衍射数据，收集到衍射点7 986个，独立衍射点3 867个(Rint=0.0256)；采用SHELXL-97程序直接解出晶体结构，最终得到R1=0.0421、ωR2=0.1220，残余电子密度峰最大值476 e·nm-3、最小值-385 e·nm-3。

图2 目标化合物Ⅰh的晶体结构

2.4.2 目标化合物Ⅰh的核磁共振氢谱(图3)

图3 目标化合物Ⅰh的核磁共振氢谱

由图3可知，δ8.34，双重峰，偶合常数J=2.9 Hz，峰面积积分为1H，归属为羧基邻位苯环氢，由于受到邻位羧基和硝基吸电子基团的影响，化学位移偏向低场；δ8.12，dd峰，偶合常数J=9.4 Hz、2.9 Hz，峰面积积分为1H，归属为硝基邻位苯环氢；δ7.03，双重峰，偶合常数J=9.4 Hz，峰面积积分为1H，归属为二甲氨基邻位苯环氢；δ3.02，单峰，峰面积积分为6H，归属为两个甲基峰发生重叠。通过1HNMR分析，可以确定目标化合物Ⅰh结构的正确性。

3 结论

以卤代芳烃为底物、DMF为二甲胺源，在氢氧化钾碱性条件下，经芳香亲核取代反应得到一系列N,N-二甲基苯胺类化合物(Ⅰa～Ⅰh)。以目标化合物N,N-二甲基-4-硝基苯胺(Ⅰa)的合成为模型反应，确定最佳合成条件如下：氢氧化钾用量n(KOH)∶n(4-氟硝基苯)为3∶1、DMF用量n(DMF)∶n(4-氟硝基苯)为15∶1、反应温度为100 ℃、反应时间为14 h，在此条件下，目标化合物Ⅰa收率达到88%。不同卤(氟、氯、溴、碘)取代的4-卤硝基苯与DMF反应均能得到目标化合物Ⅰa，其中，4-氟硝基苯的反应活性最高，而4-氯硝基苯的反应活性最低。该方法具有二甲胺来源稳定、操作简便、目标化合物收率较高、环境友好等优点，对于含有吸电子基团的卤代芳烃的二甲胺化具有较广泛的适用性，在有机合成领域具有较高的应用价值。