脉氧下降率和心率波动率与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者发生心律失常的关系研究

李勇，王颖，陈勋，林蔚，张凯，丁宁*

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是常见的慢性呼吸系统疾病，在我国40岁以上人群中发病率约为3.62%［1］。OSAHS患者睡眠时会出现反复的呼吸暂停、低氧血症、睡眠片段化、频繁觉醒等症状，而上述症状又会进一步引起交感神经兴奋、血流动力学不稳定、体液和内分泌紊乱等，导致患者心脏功能改变，最终引发患者心律失常［2-4］。患者在睡眠时最常发生的心律失常包括阵发性房性或室性心动过速、窦性停搏、房室传导阻滞和频繁的房性或室性期前收缩［5］。心律失常是OSAHS患者的常见并发症，近50%的OSAHS患者可发生心律失常，且夜间心律失常更常见。既往研究发现，重度OSAHS〔睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）≥30次/h〕或重度夜间低氧血症〔脉搏血氧饱和度（SpO2）≤80%〕的患者更易发生心律失常［6］。然而，仍有部分患者心律失常的发生及严重程度与OSAHS的严重程度或夜间缺氧的严重程度并不一致。除心脏基础疾病本身的作用之外，可能还存在其他影响因素。

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）发生时，SpO2和心率（HR）会随之产生波动，一般会导致患者SpO2下降、HR升高。不同患者单位时间内SpO2下降程度及HR变化的幅度均不相同。本研究组前期研究显示呼吸暂停事件相关的SpO2下降率（ODR）是OSAHS患者发生高血压的独立预测因素，即相同时间内SpO2下降越快的OSAHS患者越容易发生高血压，且使用持续气道正压通气（CPAP）治疗降压效果更好［7］。根据前述研究结果，本研究组推测ODR和HRFR可能与心律失常发生相关。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2021年1—6月在南京医科大学第一附属医院睡眠呼吸障碍专病门诊就诊的36例OSAHS患者，对所有患者行多导睡眠监测（PSG）和动态心电图监测（Holter），收集临床资料信息。纳入标准：（1）存在睡眠呼吸暂停，AHI≥5次/h；（2）年龄18～80周岁；（3）患者知情同意并愿意参与本研究。排除标准：（1）曾出现神经、精神等可影响研究结果的疾病；（2）存在慢性阻塞性肺疾病或哮喘；（3）存在冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、心脏瓣膜病、心肌病、先天性心脏病、肺源性心脏病、肺栓塞等影响心脏传导功能的疾病；（4）PSG与Holter检查之前48 h内服用过洋地黄、β-受体阻滞剂、抗心律失常药物、咖啡、酒精等；（5）患者较衰弱或合并其他较重的急性病或需要夜间吸氧。本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会的批准（伦审号：2021-SR-292），患者均签署知情同意书。本研究过程严格遵循《赫尔辛基宣言》原则。

1.2 OSAHS相关指标的定义及诊断标准［8］呼吸暂停：在睡眠过程中口鼻呼吸气流消失或明显减弱（较基线下降≥90%），持续时间≥10 s；低通气：在睡眠过程中呼吸气流较基础气流量下降≥50%和伴SpO2降低≥3%，持续时间≥10 s；AHI：平均每小时睡眠中呼吸暂停加低通气的次数。每夜7 h睡眠过程中总AHI≥30 次以上或AHI≥5 次/ h，呼吸暂停事件以阻塞性为主定义为存在OSAHS。

1.3 样本量计算 用第1个月的8例患者的结果对主要指标进行预测，以此计算样本量。结果显示：HRFR与心律失常发生次数的相关性rs=0.610 8，ODR与心律失常发生次数的相关性rs=0.742 5，故采用rs=0.610 8，把握度（1-β）为90%，α为0.05的情况下，采用双侧的Spearman秩相关检验，当样本量到达27例时可满足研究目的。本研究最终入组36例患者。

1.4 研究方法

1.4.1 资料收集 收集患者入院后一般资料，包括年龄、性别、身高、体质量、体质指数（BMI）等。心律失常指标包括平均HR、心律失常事件总次数、房性期前收缩、室性期前收缩、房性心动过速、室性心动过速、心房颤动/心房扑动、房室传导阻滞。睡眠指标包括爱泼沃斯嗜睡量表（ESS）评分、AHI、最低SpO2、平均SpO2、氧减指数（ODI）、SpO2＜90%的时间百分比（T90%）、夜间平均HR、觉醒指数（AI）等。其余指标包括ΔS、ODR、ΔHR及心率波动率（HRFR）。

1.4.2 PSG 自晚上23：00至次日凌晨6：00，使用飞利浦多导睡眠监测仪（荷兰PHILIPS公司，Alice 6 LDxS）对患者进行整夜7 h的PSG。监测内容包括：脑电（C4-A1、C3-A2、O1-A2）、下颌肌电、鼾声、鼻气流、胸腹运动、经皮SpO2等。次日晨监测结束后，由两位经过良好培训的睡眠监测医生分析所有数据，经上级医生审核后得出监测结果，记录AHI、最低SpO2、平均SpO2、ODI、HR、AI等睡眠监测指标。

1.4.3 Holter 采用动态心电图机（美国GETEMED AG公司，SEER 12）对患者进行12导联动态心电图检查。将肢体导联及加压肢体导联电极粘贴于胸前、锁骨下窝、双上肢、双下肢及左侧和右侧肋缘下1 cm的锁骨中线位置，粘贴好后佩戴检查记录仪，时间为上午9：00至次日上午9：00，并告知患者检查注意事项。24 h后摘下记录仪，采集心电图数据。所获资料由专业技术人员剔除异位搏动、干扰、误差等数据，有效数据时间不少于22 h。以心律失常事件数的中位数为截断值，把患者分为少发心律失常组（心律失常事件数＜105次）和多发心律失常组（心律失常事件数≥105次）。

1.4.4 ΔS及ODR计算 OSAHS患者出现呼吸暂停后会伴随SpO2下降。选择睡眠呼吸暂停导致SpO2下降最大的5次缺氧事件，测量单位时间内脉搏血氧饱和度下降幅度（SpO2最高点下降至最低点的SpO2差值，ΔS）和时间（Δt），ΔS/Δt即为ODR，见图1（彩图请扫描正文首页二维码）。

图1 ODR和HRFR的测量方法Figure 1 The methods of measuring ODR and HRFR

1.4.5 ΔHR及HRFR计算 OSAHS患者出现呼吸暂停后会伴随SpO2下降及HR加快。测量HR波动最大的5次事件的波动幅度及时间，测量单位时间心率变化幅度（每次HR波动事件中HR最慢-最快点的差值，ΔHR）和时间（Δt），ΔHR/Δt即为 HRFR，见图 1。

1.5 统计学处理 使用SPSS 22.0软件进行统计分析。由于数据不符合正态分布，计量资料采用M（P25，P75）表示，两组间比较采用两独立样本的秩和检验；计数资料用相对数表示，两组间比较采用Fisher's精确概率法。相关性分析采用Spearman秩相关分析。采用多因素Logistic回归分析探讨OSAHS患者发生心律失常的影响因素；应用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估ODR和HRFR对OSAHS患者发生心律失常的预测能力。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析 入组患者年龄54（37，65）岁；其中男性患者32例，占88.9%（32/36）。所有患者于24 h内发生心律失常事件总次数的中位数为105次，其中32例（88.9%）发生过房性期前收缩，21例（58.3%）发生过室性期前收缩，12例（33.3%）发生过房性心动过速，1例（2.8%）发生过室性心动过速，3例（8.3%）发生过心房颤动/心房扑动。患者的中位AHI为16.7（9.6，30.9）次，夜间平均及最低SpO2的中位数分别是93.0%（92.0%，95.0%） 和 80.0%（68.0%，84.0%）。ΔS的中位数是14.0（9.0，20.0），ODR的中位数是0.8（0.5，1.0），ΔHR的中位数是13.0（8.0，17.0），HRFR的中位数是0.9（0.5，1.5）。

2.2 两组患者一般资料比较 多发心律失常组比少发心律失常组患者的BMI更低（Z=-2.199）、ODR和HRFR更高（Z=-4.430、-2.595），差异有统计学意义（P＜0.05）；而其他指标两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 少发心律失常组和多发心律失常组患者的一般资料比较Table 1 Parameters comparison between low and high incidence of arrhythmia groups

2.3 总心律失常事件数与各指标的相关性分析 相关性分析显示，总心律失常事件数与BMI呈负相关（rs=-0.390，P=0.019），与年龄、ODR、ΔHR、HRFR呈正相关（rs=0.472、0.719、0.360、0.393，P＜0.05），见表2。

2.4 OSAHS患者多发心律失常影响因素的多因素Logistic回归分析及ROC曲线分析 依据睡眠呼吸疾病与心血管疾病的临床研究常用的变量，以心律失常分组（赋值：少发心律失常组=1，多发心律失常组=2）为因变量，以性别、年龄、BMI、有无高血压、AHI、平均 SpO2、最低 SpO2、T90%、ΔS、ODR、ΔHR、HRFR为自变量，各自变量赋值情况见表3，进行多因素Logistic回归分析，结果显示ODR〔OR=77.849，95%CI（5.250，1 154.301），P＜0.05〕和 HRFR〔OR=9.981，95%CI（1.000，105.600），P=0.05〕是OSAHS患者心律失常发生的影响因素，见表4。ODR和HRFR评估OSAHS患者发生心律失常的ROC曲线下面积分析分别为 0.932〔95%CI（0.830，0.941）〕、0.753〔95%CI（0.632，0.799）〕，见图2。

表4 心律失常分组的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between arrhythmia events and other parameters

图2 ODR和HRFR预测多发心律失常的ROC曲线Figure 2 Receiver operator characteristic curves for predicting high incidence of arrhythmia using ODR and HRFR

3 讨论

OSAHS与心律失常关系密切，呼吸暂停会增加心源性猝死的风险［9］。国外有研究报道OSAHS患者心律失常发生率高于非OSAHS患者（26.9% vs 11.5%；P=0.001），主要为室性期前收缩（19.3%）和房性期前收缩（10.2%）［10］。探索OSAHS患者发生心律失常的影响因素及相关机制是研究的热点。本研究发现，OSAHS患者发生房性期前收缩的比例最高（88.9%），其次是室性期前收缩（58.3%）和房性心动过速（33.3%），但未观察到房室传导阻滞、心动过缓和窦性停搏。前期研究也观察到心血管疾病合并OSAHS患者发生快速型心律失常（如房性心动过速、心房颤动）的比例高于非OSAHS患者［11］。以往其他学者的研究也显示，多种快速型心律失常与OSAHS相关，其中以房性期前收缩和室性期前收缩最常见［12］。目前认为，呼吸暂停诱发的反复间歇性低氧和高碳酸血症、交感迷走神经失衡、心房重构、氧化应激和慢性炎性反应、胸腔内压力改变、神经体液因子的激活等都是 OSAHS 患者发生心律失常的可能病理生理机制［13］。而快速心律失常发生机制主要与交感神经兴奋和低氧血症相关［14］。呼吸暂停恢复时交感神经兴奋性增强，反射性引起心动过速、房性和室性期前收缩、窦性停搏［15］。呼吸暂停和低氧血症并不只引起交感神经兴奋性增强，还会引起迷走神经张力增高，进而发生房室传导系统（特别是房室结）不应期显著延长［16］，这是出现HR减慢、窦性心动过缓、房室传导阻滞、窦性停搏的病理生理基础。而本研究则发现OSAHS患者相较于发生心动过缓，更可能发生快速型心律失常。

在有关何种表型的OSAHS患者更易发生心律失常的问题上，众多学者研究结果并不一致。郭辉等［17］研究发现心律失常发生比例与OSAHS 严重程度呈正相关，且随着 OSAHS 病情的加重，各类心律失常的严重程度也逐渐加重。另有研究发现与无心律失常患者相比，发生夜间心律失常的患者的AHI〔（58.8±36.8）vs （37.2±30.3），P=0.02〕、ΔS〔（8.9%±4.0% ）vs（5.9%±3.4%），P=0.03〕更大，最低SpO2（69.0% vs 77.0%，P=0.003）更低［18］。本研究没有发现OSAHS严重程度与心律失常密切相关，但是发现易发心律失常组患者的ODR和HRFR更大（P＜0.05），且多因素Logistic回归分析显示ODR和HRFR是OSAHS患者多发心律失常的影响因素（P≤0.05）。推测单位时间SpO2下降越快，越有可能引起心律失常。睡眠呼吸暂停类似于非持续性室性心动过速的一个潜在触发器，另一项研究发现呼吸暂停后心律失常的发生率相对于正常呼吸增高了17.5倍［19］。气道阻塞时胸内压力波动大，过高的胸内压力及心房扩张可能导致心房不应期缩短，使得房室传导减慢并增加房性期前收缩诱发心房颤动的可能性［20］，由此分析OSAHS引起心律失常的过程如下：呼吸暂停-短时间快速的缺氧-快速二氧化碳潴留和交感神经兴奋-ODR+HRFR-心律失常。

本研究最重要的发现是总心律失常事件数与ODR、ΔHR、HRFR呈正相关（rs=0.719，0.360，0.393，P＜0.05）。STROHL等［21］是最早关注呼吸暂停相关SpO2下降及ODR的学者，其对比过健康人和OSAHS患者的ΔS及ODR程度，发现健康人主动憋气造成的SpO2下降幅度及下降速率与憋气时间及初始SpO2无关，而OSAHS患者夜间呼吸暂停相关的ΔS及ODR与初始SpO2有关，其中还有一些OSAHS患者在呼吸暂停期间诱发心房颤动。LOMBARDI等［22］观察了每次呼吸暂停引发的HR波动与相应的心律失常的关系，发现呼吸暂停可诱发及加大的ΔHR，延长RR间期，进而诱发心律失常；而使用β-受体阻滞剂可部分改善上述情况。本研究也观察到了类似的HR波动情况，并且进一步用ODR和HRFR来预测心律失常的发生，发现ODR和HRFR的ROC的AUC为分别为0.932（P＜0.001）和0.753（P=0.009），这两个指标均显示出较好的预测效果。因此可认为睡眠呼吸暂停事件相关的ΔS及ODR、ΔHR及HRFR可能成为预测OSAHS心律失常发生的新的重要指标。

一项大型研究证实OSA与多种严重的心律失常独立相关，该研究对中重度OSA患者给予CPAP治疗，发现CPAP 治疗明显改善OSA相关的心律失常［23］。ABUMUAMAR等［24］进行了一项前瞻性研究，发现阵发性和永久性心房颤动患者在CPAP治疗后3个月和6个月，阵发性心房颤动患者的平均房性期前收缩次数明显减少，且CPAP治疗3个月后阵发性和永久性心房颤动患者的平均心室异位次数亦明显减少。因此多数研究认为CPAP治疗对改善OSA患者心律失常是有作用的。CPAP可维持OSA患者上气道开放，从而缓解呼吸暂停，纠正低氧血症，使自主神经张力恢复平衡，从而降低心律失常发生风险［25］。笔者推测，CPAP治疗在改善低氧血症和降低交感神经兴奋性的同时，也会进一步改善ODR及HRFR，从而降低心律失常的发生风险。但本研究尚未对此进行观察，拟在下一步的研究中进一步探讨。

综上所述，ODR及HRFR与心律失常呈正相关，并且是OSAHS患者心律失常事件发生的影响因素，提示呼吸暂停事件相关的ODR和HRFR可用于预测OSAHS患者心律失常的发生，为OSAHS的诊断及严重程度的评估提供了新思路。但本研究未能深入探讨其中可能的机制，也未能观察CPAP治疗对上述指标的影响，有待下一步的研究探讨。

作者贡献：李勇、王颖、陈勋、林蔚负责研究过程的实施，包括病例基本信息的采集、各项临床指标的收集；张凯、丁宁负责统计学分析；李勇、王颖、陈勋、林蔚、张凯、丁宁负责论文起草、修改和最终版本修订；丁宁提出研究思路，设计研究方案，对论文负责。

本文无利益冲突。