五种常用中医外治法联合常规西药治疗糖尿病周围神经病变有效性和安全性的贝叶斯网状Meta分析

卢春键，刘薇，林少霞，朱燕娴，皮敏

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者常见慢性并发症之一，以上下肢感觉、运动障碍为主要临床表现；据统计，DPN约占所有糖尿病患者慢性并发症的1/2［1］。若控制不佳，DPN可导致肢体溃疡、感染甚至糖尿病足，而糖尿病足致残率、致死率均较高［2］。目前，DPN的病因及确切发病机制尚不完全明确，西医以控制血糖、营养神经、管理疼痛等为主要治疗原则，但由于这些非特异性治疗在预防及延缓DPN进展方面均有一定局限性［3］，因此充分发挥中医药防治DPN的优势具有重要意义。

目前，中医外治法如针刺、中药足浴、穴位按摩等已较广泛地用于DPN的治疗［4］，但哪种中医外治法联合常规西药治疗DPN的效果最优尚缺乏循证医学证据，而这也给临床医生选择DPN治疗方案造成了一定困扰。本研究结合DPN相关临床指南［5-6］、随机对照试验（RCTs）与临床实践，采用贝叶斯网状Meta分析评价5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN的有效性和安全性，以期为临床制定DPN治疗方案提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 经预调查后确定常用的DPN中医外治法有5种，分别为针刺、中药足浴、穴位按摩、穴位注射、艾灸。采用主题词与自由词结合的方式、计算机检索Cochrane Library、Web of Science、PubMed及中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、中国知网（CNKI），检索时限均为建库至2020-12-29；同时手工追溯相关会议报道、综述文献参考文献中相关RCTs。中文检索词包括：“针刺”“足浴”“穴位按摩”“穴位注射”“艾灸”“外治法”“糖尿病周围神经病变”，英文检索词包括：“moxibustion”“acupun cture”“acupoint injection”“foot bath”“acupoint mass age”“diabetes”“diabetic”“peripheral nervous system diseases”“neuropath”“polyneuropath”“controlled clinical trial”“randomized controlled trial”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：RCTs，不论是否使用盲法；（2）研究对象：符合1999年世界卫生组织（WHO）制定的《糖尿病及糖尿病周围神经病变诊断标准》《糖尿病周围神经病变多种简易感觉检查方法的评价》《实用糖尿病学》或2006年美国糖尿病协会（ADA）制定的《糖尿病诊断治疗标准》等行业公认的DPN诊断标准，中医证候分型参照中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南》之《糖尿病周围神经病变中医防治指南》；（3）干预措施 ：对照组患者采用与试验组相同的常规西药治疗，包括口服甲钴胺、维生素B1、维生素B6、维生素B12、硫辛酸、依帕司他，肌肉注射甲钴胺、腺苷钴胺，静脉滴注甲钴胺、硫辛酸、维生素、前列地尔等（单用或几种西药合用），试验组患者采用5种常用DPN中医外治法中的任1种联合常规西药治疗，或对照组与试验组患者采用不同的中医外治法联合常规西药治疗；（4）结局指标：①主要结局指标：总有效率，综合《中药新药临床研究指导原则》（2002年）、《糖尿病中医防治指南》《中医病症诊断疗效标准》《神经系统临床生理学》后将临床疗效分为显效、有效、无效，进而计算总有效率，总有效率=显效率+有效率；②次要结局指标：治疗后正中神经运动传导速率（MNCV）、正中神经感觉传导速率（SNCV）、腓总神经MNCV、腓总神经SNCV及安全性。

1.2.2 文献排除标准 （1）重复文献或无法获取全文；（2）研究类型为综述、系统综述、Meta分析、横断面研究、病例报告、队列研究、临床经济学评价、动物实验等非临床RCTs；（3）在同样的针对基础疾病的常规西药治疗基础上，对照组患者采用与试验组患者相同西药治疗以外的干预措施或试验组患者采用上述5种常用DPN中医外治法联合常规西药治疗以外的干预措施；（4）数据不全或有误。

1.3 文献筛选及资料提取 由2名研究人员独立完成文献筛选及资料提取，并进行交叉核对，意见不一致时与第3名研究人员协商、讨论解决：首先将检索到的文献导入文献管理软件Note Express 3.0以排除重复文献，再根据文献纳入与排除标准，通过浏览文题及摘要排除明显不符的文献，最后下载文献全文并阅读，筛选出符合条件的文献。制定统一的资料提取表，主要提取内容包括：（1）文献基本情况，包括第一作者、发表年份、样本量及研究对象性别、年龄、病程等；（2）干预措施，即对照组与试验组患者治疗方法、疗程及完成例数等；（3）结局指标，包括总有效率及治疗后正中神经、腓总神经MNCV、SNCV；（4）是否进行中医辨证。

1.4 文献偏倚风险评估 参照Cochrane系统评价手册5.1版推荐的文献偏倚风险评估工具（ROB）［7］，由2名研究人员独立对纳入文献进行偏倚风险评估，意见不一致时与第3名研究人员协商、讨论解决。ROB共包括7个评价项目，分别为随机序列产生、分配隐藏实施、对研究者及参与者设盲、对结果测评者设盲、结局完整性、结局选择性报告、其他偏倚；每个评价项目包括否（no）、不确定（unclear）、是（yes）3种选项，分别对应高偏倚风险（high risk of bias）、不确定偏倚风险（unclear of bias）、低偏倚风险（low risk of bias）。

1.5 统计学方法

1.5.1 采用RevMan 5.3软件行Meta分析。I2＞50%或P＜0.05说明纳入研究间存在异质性，需分析异质性来源，选用随机效应模型进行Meta分析或仅进行定性分析；I2≤50%且P≥0.05说明纳入研究间无统计学异质性，选用固定效应模型进行Meta分析［8］。计数资料效应量以OR及其95%CI表示，计量资料效应量以MD及其95%CI表示。采用逐项剔除研究的方法对纳入的I2＞50%的研究对应Meta分析结果进行敏感性分析。绘制倒漏斗图以分析文献发表偏倚。

1.5.2 采用STATA 15软件绘制证据关系网络图，并通过比较-矫正倒漏斗图对主要结局指标涉及研究的小样本效应进行评估［9］；采用ADDIS 1.16.6软件进行贝叶斯网状Meta分析［10］，该软件基于贝叶斯框架，使用马尔科夫链蒙特卡罗（MCMC）方法完成数据处理、统计。计数资料效应量以OR及其95%CI表示，计量资料效应量以MD及其95%CI表示。由于本研究证据关系网络图不存在闭合环，因此选用一致性模型进行贝叶斯网状Meta分析及排序，并采用潜在标尺缩减参数（PSRF）评价收敛效能，PSRF趋向1表明收敛效能较好、一致性模型分析结果可靠度高［11］。

2 结果

2.1 文献筛选流程 初步检索获得文献3 634篇，剔除重复文献后进一步筛选并排除作用机制研究、前沿进展类文献，再通过阅读文题和摘要、通过阅读全文并结合文献纳入与排除标准排除不符合标准的文献，最终纳入44篇文献［12-55］，其中中文文献 43篇［12-53，55］，英文文献1篇［54］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评估

2.2.1 纳入研究的基本特征 纳入的44项RCTs［12-55］均为双臂（总臂数）临床试验，包含3 471例DPN患者；对照组干预措施均为常规西药治疗，试验组患者干预措施均为中医外治法联合常规西药治疗，其中采用针刺8项［12-19］、中药足浴 14项［20-33］、穴位按摩 5项［34-38］、中药穴位注射12项［39-50］、艾灸5项［51-55］。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.2.2 纳入研究的偏倚风险评估 （1）在随机序列产生方面，19 项研究［13，16-18，22-23，30-31，33，36，39-41，43，45-47，49，55］采用随机数字表，2 项研究［24，53］采用电脑随机，1项研究［51］采用随机号码，判断为低偏倚风险；22项研究［12，14-15，19-21，25-29，32，34-35，37-38，42，44，48，50，52，54］仅提及随机，判断为不确定偏倚风险。（2）在分配隐藏实施方面，2项研究［24，55］采用密闭不透光信封，判断为低偏倚风险；其余42项研究［12-23，25-54］未提及分配隐藏，判断为不确定偏倚风险。（3）在对研究者及参与者设盲和对结果测评者设盲方面，44项研究［12-55］均未提及盲法，判断为不确定偏倚风险。（4）在结局完整性方面，3项研究［18，22，24］报告了病例脱落情况，虽然对照组与试验组病例脱落数量相当且占比较低，可以忽略不计，但均未进行意向性分析，判断为高偏倚风险；其余 41项［12-17，19-21，23，25-55］研究均未提及病例脱落情况，判断为不确定偏倚风险。（5）在结局选择性报告方面，44项研究［12-55］均未提及事先临床试验注册，判断为不确定偏倚风险。（6）在其他偏倚方面，20项研究［12-15，18-19，24，26-27，32-33，37-40，45，50，53-55］报告未出现不良反应，其余 24 项研究［16-17，20-23，25，28-31，34-36，41-44，46-49，51-52］均未说明是否出现不良反应。纳入研究的偏倚风险评估结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评估结果Figure 2 Risk of bias assessment results of included studies

2.3 Meta分析

2.3.1 结局指标 试验组患者干预措施为艾灸联合常规西药治疗时两组患者治疗后腓总神经SNCV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者总有效率及治疗后正中神经MNCV、正中神经SNCV、腓总神经MNCV比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN有效性的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis results of efficacy of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.3.2 敏感性分析 剔除异质性较大的研究后，换用固定效应模型或随机效应模型进行敏感性分析，结果基本一致、具有一定稳健性（表3），分析异质性来源为研究设计质量偏低。

表3 5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN有效性的敏感性分析结果Table 3 Sensitivity analysis results of efficacy of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.3.3 文献发表偏倚分析 共 33篇文献［12-13，15，17-21，23-27，30-31，34-36，39-50，52-53，55］将总有效率作为主要结局指标，绘制倒漏斗图发现散点集中分布于中上部、稍不对称，提示报告总有效率的文献存在一定发表偏倚，见图3。

图3 报告总有效率的文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 3 Inverted funnel plot for publication bias of literature reporting overall efficacy rate

2.4 贝叶斯网状Meta分析

2.4.1 证据关系网络图 鉴于总有效率为主要结局指标且纳入的研究数量最多，因此仅根据总有效率制作证据关系网络图（图4）。

图4 5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN总有效率的证据关系网络图Figure 4 Evidence network for overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.2 一致性模型分析 一致性模型中各结局指标PSRF均趋向1，收敛效能较好，一致性模型分析结果可靠度高。

2.4.3 小样本效应检测 以主要结局指标总有效率为代表绘制比较-矫正倒漏斗图，结果发现多数散点落在倒漏斗图中部且集中在X=0垂直线附近，仅有1个散点分布在倒漏斗图外，存在小样本效应（图5）。

图5 5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN总有效率的比较-矫正倒漏斗图Figure 5 Adjusted inverted funnel plot of the overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4 结局指标

2.4.4.1 总有效率 33 项研究［12-13，15，17-21，23-27，30-31，34-36，39-50，52-53，55］报告了总有效率，贝叶斯网状 Meta分析结果显示，试验组患者干预措施为针刺联合常规西药治疗（用B表示）、中药足浴联合常规西药治疗（用C表示）、穴位按摩联合常规西药治疗（用D表示）、中药穴位注射联合常规西药治疗（用E表示）、艾灸联合常规西药治疗（用F表示）时总有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；采用不同干预措施的试验组患者总有效率两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN总有效率的概率排序结果为B＞C＞E＞D＞F（表5）。

表4 5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN总有效率的贝叶斯网状Meta分析结果〔OR（95%CI）〕Table 4 Bayesian network Meta-analysis results of overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表5 5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN总有效率的概率排序结果Table 5 Probability ranking results of overall efficacy rate of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.2 治疗后正中神经MNCV 20项研究［12，14-15，18-20，22-23，28，33，38-40，42-43，45-46，49-50，54］报告了治疗后正中神经MNCV，贝叶斯网状Meta分析结果显示，试验组患者干预措施为B、C、E时正中神经MNCV改善效果均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者干预措施为D、F时正中神经MNCV改善效果与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；采用不同干预措施的试验组患者正中神经MNCV改善效果两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者正中神经MNCV改善效果的概率排序结果为E＞F＞B＞C＞D（表7）。

表6 5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者正中神经MNCV改善效果的贝叶斯网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 6 Bayesian network Meta-analysis results of median nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表7 5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者正中神经MNCV改善效果的概率排序结果Table 7 Probability ranking results of median nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.3 治疗后正中神经SNCV 23项研究［12-15，18-20，22-23，28，32-33，38-40，42-46，49-50，54］报告了治疗后正中神经SNCV，其中2项研究［18，44］因异质性较大而被排除，最终纳入21项研究［12-15，19-20，22-23，28，32-33，38-40，42-43，46，49-50，54］进行贝叶斯网状 Meta分析，结果显示，试验组患者干预措施为B、C、D、E、F时正中神经SNCV改善效果均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者干预措施为B、C、D、E时正中神经SNCV改善效果均劣于干预措施F，差异有统计学意义（P＜0.05）；采用不同干预措施的试验组患者正中神经SNCV改善效果两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表8。5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者正中神经SNCV改善效果的概率排序结果为 F＞B＞E＞D＞C（表 9）。

表8 5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者正中神经SNCV改善效果的贝叶斯网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 8 Bayesian network meta-analysis results of median nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表9 5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者正中神经SNCV改善效果的概率排序结果Table 9 Probability ranking results of median nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.4 治疗后腓总神经MNCV 27项研究［12，14-16，19-20，22-25，28-30，32-33，37-40，42，45-46，49-51，53-54］报告了治疗后腓总神经MNCV，贝叶斯网状Meta分析结果显示，试验组患者干预措施为B、C、E、F时腓总神经MNCV改善效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者干预措施为D时腓总神经MNCV改善效果与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；采用不同干预措施的试验组患者腓总神经MNCV改善效果两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表10。5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者腓总神经MNCV改善效果的概率排序结果为F＞B＞E＞C＞D（表11）。

表10 5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者腓总神经MNCV改善效果的贝叶斯网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 10 Bayesian network meta-analysis results of common personeal nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表11 5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者腓总神经MNCV改善效果的概率排序结果Table 11 Probability ranking results of common personeal nerve MNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.4.4.5 治疗后腓总神经 SNCV 24 项研究［12-16，20，22-25，28，31，33，37-40，44-46，49，51，53-54］报告了治疗后腓总神经SNCV，其中1项研究［14］因异质性较大而被排除，最终纳入23项研究［12-13，15-16，20，22-25，28，31，33，37-40，44-46，49，51，53-54］进行贝叶斯网状Meta分析，结果显示，试验组患者干预措施为B、C、E、F时腓总神经SNCV改善效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者干预措施为D时腓总神经SNCV改善效果与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者干预措施为B时腓总神经SNCV改善效果优于干预措施D，差异有统计学意义（P＜0.05）；采用不同干预措施的试验组患者腓总神经MNCV改善效果两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表12。5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者腓总神经SNCV改善效果的概率排序结果为B＞E＞C＞F＞D（表13）。

表12 5种常用中医外治法联合常规西药对DPN患者腓总神经SNCV改善效果的贝叶斯网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 12 Bayesian network meta-analysis results of common personeal nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

表13 5种常用中医外治法联合常规西药治疗对DPN患者腓总神经SNCV改善效果的概率排序结果Table 13 Probability ranking results of common personeal nerve SNCV improvement of the five commonly used external therapies of TCM combined with conventional Western medicine in treating DPN

2.5 安全性评价 20 项研究［12-15，18-19，24，26-27，32-33，37-40，45，50，53-55］报告未出现不良反应（涉及血常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、血红蛋白、心电图等），其余24 项研究［16-17，20-23，25，28-31，34-36，41-44，46-49，51-52］均未报告是否出现不良反应。

3 讨论

中医学理论认为，DPN属“痹症”“痿证”范畴。对于DPN，经中医辨证论治后在西药对症治疗基础上选用何种中医外治法才能更好地提高临床疗效、同时保证安全性是临床关注的问题之一。有研究表明，运动和感觉神经电生理变化是判断DPN亚临床损伤程度的重要指标［56］，其中以正中神经、腓总神经感觉、运动传导速度的测量最为关键［57］。因此，本研究选取正中神经、腓总神经MNCV、SNCV作为次要结局指标。

关于针刺治疗DPN的Meta分析结果显示，针刺治疗DPN的临床疗效明显［58-59］；NASH等［58］进行的一项Meta分析结果显示，针刺相对于其他治疗方法能更好地改善DPN症状；DUAN等［59］研究表明，联用针刺治疗DPN在提高临床总有效率、神经传导速度等方面较单纯使用西药要好。近年来，关于针刺治疗DPN的作用机制研究较多并进一步证实了针刺治疗DPN的有效性和科学性：TANG等［60］通过大鼠实验发现针刺减轻DPN症状的可能机制与调节大鼠脊髓小胶质细胞P2X4的表达和炎性反应有关；PAN等［61］研究发现电针疗法通过下调链脲佐菌素糖尿病大鼠葡萄糖相关蛋白78（GRP78）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（caspase-12）的表达而达到治疗DPN的目的。

目前，网状Meta分析方法主要为经典的频率学法和基于贝叶斯定理发展而来的贝叶斯法［62］。经典的频率学法在进行参数估算时由于不断的迭代去估计最大似然函数及不稳定等因素而会得到存在偏倚的结果，贝叶斯法不仅克服了这一缺陷，还能通过后验概率对全部纳入分析的干预措施进行排序，最终使得估计值更加可靠、稳健。因此，贝叶斯网状Meta分析是被优先推荐使用的网状Meta分析方法［63-64］。

虽然既往有Meta分析证实中医外治法能有效改善DPN治疗效果，但由于其多是基于单种中医外治法联合常规西药与常规西药治疗的对比、缺少不同中医外治法之间的比较，因此无法为临床医生提供明确指导。本研究在Meta分析基础上采用贝叶斯网状Meta分析对5种常用中医外治法（针刺、中药足浴、穴位按摩、中药穴位注射、艾灸）联合常规西药治疗DPN的有效性和安全性进行评价，克服了Meta分析只能对比直接比较干预措施的缺陷，实现了5种中医外治法联合常规西药治疗DPN有效性和安全性的直接与间接比较，通过综合主要结局指标与次要结局指标的相关排序结果后发现：5种常用中医外治法联合常规西药治疗DPN在提高总有效率及改善正中神经SNCV方面均优于单纯使用常规西药治疗，而在改善正中神经MNCV、腓总神经MNCV、腓总神经SNCV方面，除穴位按摩之外的其他4种常用中医外治法联合常规西药治疗的有效性均优于单纯使用常规西药治疗；针刺在提高总有效率及腓总神经SNCV方面有明显优势，艾灸在改善正中神经SNCV、腓总神经MNCV方面优势明显，中药穴位注射在改善正中神经MNCV方面有优势。因此，优先推荐针刺联合常规西药治疗DPN。

本研究局限性：（1）部分纳入研究在设计方面存在不足：①在盲法方面，由于中医外治法的特殊性，对操作者及受试者设盲比较困难，但还是应争取对结果测评者设盲以减少测量及实施偏倚；②在分配隐藏方面，仅2项研究使用了信封，其余研究均未提及分配隐藏，因此在分配隐藏部分还有很大的提升空间且较易实现。（2）纳入的44项研究结果均为阳性，存在发表偏倚的可能，建议参照CONSORT声明系列［65］完善研究报告。（3）纳入的44项研究中仅20项研究记录了不良反应且不注重对患者的长期随访。（4）辨证论治是中医诊疗的一大特色，准确的辨证论治是临床疗效的一大保证，但纳入的44项研究中仅18项提及辨证论治，在今后的研究中应注重辨证论治，将中医诊疗特色与循证医学严谨地结合起来以提高RCTs质量。（5）由于5种常用中医外治法存在特殊疗程、操作手法尚无明确规范等，容易造成研究结果出现偏倚，较难得到国际认可或与国际接轨，在今后的研究中应注意遵循相应的中医外治法的标准，如参照STRICTA 标准［66］进行针刺相关RCTs，从而使研究报告更加科学、规范。

综上所述，基于现有文献证据优先推荐针刺联合常规西药治疗DPN，尤其是在提高总有效率和改善腓总神经SNCV方面，但仍需更多高质量研究进一步验证。

作者贡献：卢春键进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，统计学处理，结果的分析与解释，负责撰写论文及论文的修订；刘薇、林少霞、朱燕娴进行数据收集和整理；卢春键、皮敏负责文章的质量控制及审校；皮敏对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。