西藏藏族Cornelia de Lange综合征1例病例报告并文献复习

达 珍，马 雅，孟 岩，田亚平，张春燕

1 西藏自治区妇产儿童医院 儿科，西藏拉萨 850015；2 西藏自治区第二人民医院 儿科，西藏拉萨 850000；3 解放军总医院第一医学中心 儿科，北京 100853；4 解放军总医院医学创新研究部 出生缺陷防治技术研究中心，北京 100853

Cornelia de Lange综 合 征(Cornelia de Lange syndrome，CdLS；OMIM #122470，#300590，#610759)是一种罕见的累及多器官系统的遗传性疾病，1933年由荷兰儿科医生Cornelia de Lange首次系统报道，之后以他的名字命名此病。目前其发病率各国报道不一致(1/10 000 ~ 1/50 000)，常呈散发，男女发病率基本相同。已发现CdLS致病基因有NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、HDAC8等[1-2]，常染色体显性遗传或X连锁遗传。CdLS有典型和轻型两种临床表型，典型CdLS的表现有特殊面容、四肢异常、神经发育迟滞。面部特征包括连眉、浓眉、睫毛长而弯曲，短鼻、鼻孔朝前等。神经发育异常表现为智力低下、行动呆板，部分病例伴自闭症、自残行为和癫痫发作。胎儿宫内及出生后发育迟滞。其他器官发育异常还包括先天性膈疝、先天性心脏病、腭裂、生殖器异常、泌尿道畸形、胃肠道异常、大理石样皮肤、多毛、脊柱侧弯、脑脊膜膨出等[3-5]。死亡原因在新生儿期多为宫内发育迟滞、早产、复杂的先天性心脏病，在婴幼儿期常因胃肠道异常引起反流和吸入性肺炎导致死亡。本文报道1例在西藏自治区拉萨市附近发现的典型婴儿CdLS病例，虽然国内已有报道110例[6-7]，但本例是迄今发现并报道的第1例藏族病例。除具典型临床表现外，该例还伴脑部发育异常、隐形脊柱裂等报道较少的中枢神经系统异常表现，基因检测为NIPB基因杂合突变。

1病例资料患儿女性，出生55 d，藏族，因“呕吐、消瘦55 d”于西藏自治区第二人民医院儿科(2018年)就诊；孕34周早产，出生体质量2 030 g。出生时无产伤，Apgar评分1 min 8分，3 min 9分，5 min 10分，母乳喂养，母亲无妊娠相关疾病。患儿母亲27岁，G2P2，第一胎男孩，孕39周足月出生，出生体质量5 250 g，有严重唇腭裂(已行修补术)现无异常。第一、二胎均未进行产前检查。其父30岁，体健，无烟酒嗜好。父母均为当地农民，双亲均无农药、毒药、重金属等特殊毒物接触史，否认近亲结婚。奶奶为耳聋患者。其他无特殊家族史。

体格检查：体温36.6℃，呼吸30次/min，心率120/min，血氧饱和度90%，体质量2 050 g，头围32 cm，胸围30 cm，身长46 cm(均低于同龄儿正常值的第3百分位以下)。特殊外貌：连眉，眼球突出，瞳孔小，头发浓密，前囟2 cm × 2 cm，睫毛长而卷曲，塌鼻梁，鼻孔前倾，人中长，上唇薄而下翻呈鱼嘴样，高颧弓，小颌，下颌耻合处突起，耳低位，颈短(图1A)。皮肤多毛，大理石样纹理(图1B)。乳头和脐发育不良，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部无异常。上肢短，双肘屈曲(图1C)拇指近位，第五指侧弯，指甲薄而小(图1E)，足细小。四肢肌张力增高，脊柱无侧弯(图1F)，骶尾处可见隐形脊柱裂(图1D)，哭声调低沙哑，呕吐频繁。

图1 患儿的临床表现 A：患儿有特殊面容，眉毛拱起，眼球突出，头发浓密，鼻孔前倾，鼻子短而宽，鼻梁凹陷，人中长而突出，嘴唇薄，嘴角向下(鲤鱼嘴)，颧弓高，小颌畸形，下巴肿胀，短颈；B：耳位低，多毛，大理石样纹路；C：前臂短，双肘屈折；D：骶尾部隐性脊柱裂；E：拇指近端和五指侧弯，指甲薄而小；F：无脊柱侧凸

辅助检查：超声心动图未见异常，腹部超声未见双肾积水，肾功能、电解质正常，血常规正常。胸部X线片未见异常，上肢X线片提示左侧肘关节脱位(图2)。血生化检查，谷丙转氨酶升高，75 IU/L(参考值为5 ~ 45 IU/L)，谷草转氨酶升高，72 IU/L(参考值为8 ~ 40 IU/L)；肌酸激酶升高，250 U/L(参考值为26 ~ 174 U/L)，肌酸激酶同工酶36 U/L(参考值为2 ~ 24 U/L)；免疫球蛋白G 7.4 mg/dL(参考值为8 ~ 16 mg/dL)， 免疫球蛋白A 0.00 mg/dL(参考值为0.7 ~ 3.3 mg/dL)。脊柱及头部MRI：脑白质发育不良(图3)；脊柱骶尾部隐形脊柱裂(图1D)。

图2 左肘关节脱位X线片(正、侧位)

图3 MRI影像结果 A：头部MRI显示脑白质发育不良；B：脊柱MRI显示隐形脊柱裂

诊断：当地医院向解放军总医院申请会诊，经解放军总医院第一医学中心儿科和神经内科专家会诊，在出生缺陷防控技术研究中心行48种新生儿代谢疾病筛查和基因诊断。代谢疾病筛查结果正常，基因检测(家系)结果显示NIPBL基因杂合突变(图4)。依据Kline等[8]以及美国CdLS基金会和世界CdLS组织报道的诊断标准和评分系统，诊断患儿为CdLS。

图4 基因检测结果A：患儿家系CdLS相关基因检测结果，患儿(先证者)NIPBL基因表达量与其他家系成员相比减少一半，为阳性，其他家系成员均为阴性；B：患儿家系NIPBL基因检测结果；C：家系分析图

治疗：入院后给予留置胃管喂养，静脉给予能量合剂、小儿氨基酸、脂肪乳、水乐维他等支持治疗，呕吐减轻，体质量增至2 200 g，身长46 cm，经治疗14 d后好转出院。

随访：患儿出院后仍然间断吐奶，但呕吐量和次数均较前明显减少，哭声仍沙哑调低，2月龄、3月龄、4月龄时随访，体质量分别为2 300 g、2 350 g、2 700 g，身长分别为46.5 cm、47 cm、47.5 cm。其母用当地手法(菜籽油)每天进行抚触，3个月时体毛大量脱落。患儿8月龄时死亡，具体死亡原因不详。

2 讨论截至2022年4月，在中国知网和Pubmed数据库检索相关文献，检索到47篇 110例国内CdLS病例报道，其中3篇为英文文献[9]。1982年报道了国内首例CdLS[10]，之后涉及眼科、耳鼻喉、皮肤相关报道4篇。全部患儿均因有典型的临床表现而被诊断。因各种原因，已报道的病例基因检测率和检出率较低，110例中56例行基因检 测，NIPBL突 变 占78.57%(44/56)，SMC1A突变占7.14%(4/56)，HDAC8突变占5.36%(3/56)，RAD21突变占1.79%(1/56)[11-14]。全部患儿后期随访率差，远期进展情况不详。

CdLS报道迄今已有100余年，据统计国外发现约有500多例患者[6-7]。该综合征典型和轻型均具有特征性面部表现。典型CdLS还有四肢、心脏异常以及较严重的生长发育和神经精神发育迟滞。轻型CdLS很少有四肢、心脏异常，神经精神缺陷相对不明显。本例为藏族，临床表现大部分符合典型特点，突出的有典型的面部特征，多毛，上肢短小屈曲，第五指侧弯，肌张力高，皮肤大理石样花纹，骶尾部隐形脊柱裂，但无明显心脏、肾、生殖器异常。近年来对CdLS的神经精神系统评价越来越受重视。Silva-Hernández等[15]报道中枢神经系统影像学用于CdLS评价神经系统发育障碍；Mahdi和Whitehead[16]报道大脑和脊髓在影像学中的多种异常，Roshan Lal等[17]报道67%的患者脑部MRI存在异常情况，包括脑萎缩、脑白质改变、小脑发育不全、脑室扩大等。国内文献也有脑部异常的报道，本例脑部及脊柱MRI均存在异常，经解放军总医院神经外科专家会诊，患儿脑白质、脊髓腰骶发育异常，骶尾部存在隐形脊柱裂，符合典型病例特点。消化系统异常在本例较突出，表现从出生至今持续呕吐，但辅助检查未能全面进行，所以无异常报道，文献报道通常有胃-食管反流、肠套叠、肠扭转、幽门狭窄、肛门闭锁、先天膈疝等，误吸和吸入性肺炎常导致患儿死亡。患儿55 d时血氧饱和度90%，与当地健康同龄儿相似，考虑与拉萨地区海拔较高相关。该综合征存在多个系统的畸形和异常，随着对疾病的不断认识，一些罕见的临床表现可能会不断的被发现报道，同时这也将为指导治疗和注意事项提供依据。

研究表明，该病病因与基因突变有关，故基因检测至关重要，到目前已发现有常染色体显性(NIPBL、SMC3、RAD21)或X连锁(SMC1A和HDAC8)的5种致病基因。发病机制研究发现它们均参与构成或调节Cohesin复合体，故与Cohesin复合体构成相关的基因突变都有可能与CdLS发病相关，约占70%的病例。Mannini[18]报道目前为止已发现311种突变，包括错义突变、无义突变、缺失、插入、剪切位点突变和基因重组。其中NIPBL和HDAC8突变与典型病例相关，SMC1A、SMC3、RAD21与轻型病例相关。NIPBL编码的蛋白Delangin属于染色体黏附家族，在成年人和胎儿的各个组织均有表达，尤其是上肢、腮弓和颅面间质，参与骨骼和软组织(面部、下颌、四肢)的构成[19]。国内已报道的病例NIPBL基因突变占78.57%(44/56)。本例检测为NIPBL基因突变，突变位置chr5: 36876861-37065926，变异类型为杂合突变，变异状态为致病突变，其父母、哥哥和奶奶该基因检测均正常。结合本病例的临床表型符合典型CdLS表型，NIPBL基因杂合突变致病(常染色体显性遗传)，考虑患儿NIPBL基因新发突变致病，父母再生育患儿的概率很小。但2018年本病例发现时实验室基因检测手段有限，未行基因测序，后患儿死亡未留存样本，因此不能准确到基因SNP位点，不排除其他未测基因的突变，同时也不能排除患儿父母NIPBL生殖细胞嵌合的可能。

CdLS综合征全世界均有报道，未发现地域和种族差异。目前无特殊治疗方法，所有患者均有消化道异常，需注意因误吸或吸入性肺炎引起死亡。