FK506血药浓度与肾移植患者肝肾等功能的关联关系探讨

门莎莎，南京柱，洪 权，张明华，董 矜

1 解放军总医院第一医学中心 检验科，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 肾脏病医学部，北京 100853；3 解放军总医院 临床药学实验室，北京 100853

他克莫司(tacrolimus，又称FK506、TAC)是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，常用作免疫抑制剂，用于预防肾移植或其他移植中的排斥反应[1-2]。FK506在体内通过肝P450酶系统代谢，其代谢和药代动力学变化与性别、基因多态性、民族差异等因素有关[3-12]。由于FK506药物代谢影响因素较多，服用过程中需不断监测血药浓度，以保证药效且避免不良反应[1-2]。由于药物代谢差异，临床需定期监测药物浓度，但患者维持稳定药物浓度后机体变化状态报道较少。因此，本研究在肾移植患者血药浓度稳定后，研究FK506对肝功能[丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酰转移酶(glutamyltransferase，GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)]、肾功能[尿素(Urea)、肌酐(creatinine，Crea)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)]、红细胞总数(red blood cell，RBC)和红细胞压积(hematocrit，HCT)相关指标的影响，为FK506的管理、监测提供基础数据和用药思路。

资料与方法

1病例资料 回顾性分析2019年10 - 12月在解放军总医院进行FK506药物浓度监测的肾移植术后192例患者临床资料。纳入标准：肾移植术后他克莫司血药浓度经1年内连续2次以上监测达到基本稳定。排除标准：合并其他重大疾病。

2方 法 监 测 指 标： 监 测 血 药 浓 度 在 服 药12 h后、下次服药前采血。检测全血血药浓度、血清中的ALT、AST、GGT、ALP、Urea、Crea、eGFR(EPI公式)、RBC和HCT。采用雅培Architect i2000全自动免疫分析仪及配套试剂检测FK506血药浓度，采用罗氏Cobas8000 c701全自动生化分析仪及配套原装试剂检测上述生化指标，血常规(RBC和HCT)由希思美康(Sysmax)全血细胞分析仪检测。分组设计：本研究以FK506血药浓度进行四分位数分层，共分为四组(Q1~ Q4)，以研究不同血药浓度下各指标的变化。

3统计学处理 采用SPSS22.0软件进行统计分析。样本数据均以Md(IQR)表示，组间比较采用Kruskal Wallis检验；以Linear-by-Linear Association近似评估FK506分层组与各指标的变化趋势。Spearman检验分析FK506浓度与年龄、实验室各相关指标的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1纳入患者一般情况 共纳入192例(男性127例，女性65例)，中位年龄45(IQR: 36，55)岁，体质量指数(body mass index，BMI)中位值21.9(19.1，24.6) kg/m2，接受移植中位时间为96(51，131)个月。患者中合并高血压71例，糖尿病10例，且移植时间、BMI水平高血压糖尿病在各组间分布均差异无统计学意义(P＞0.05)。

2不同FK506浓度分层组间各指标的变化 Q1 ~Q4组中位(IQR)药物浓度由低至高依次为4.00(2.95，4.45) ng/L(n=52，女 性14例)、5.20(5.00，5.30) ng/L(n=49，女性17例)、6.20(5.85，6.40) ng/L(n=46，女性19例)、7.90(7.50，9.00) ng/L (n=45，女性15例)(P=0.517)；年龄依次为49.0(42.0，57.0)岁、45.0(36.0，56.0)岁、45.5(37.0，53.0)岁、40.0(32.0，47.0)岁(P＜0.05)。在不同FK506分层组间eGFR、Urea和Crea水平差异有统计学意义(P均＜0.05)。见表1。

表1 不同FK506浓度分层组间各指标的变化[Md(IQR)]Tab. 1 Characteristics of subjects in quartile groups with different concentration of FK506 (Md[IQR])

3男性组间和女性组间各指标差异 在男性移植患者中，随FK506浓度的升高，Urea和Crea呈现下降趋势，eGFR和RBC呈现上升趋势(趋势P＜0.05)；而在女性移植患者中，这些指标差异均无统计学意义(P＞0.05)，见图1。

图1 肾移植患者男性组内和女性组内各指标的差异Fig.1 Differences of parameters in male and female groups in renal transplantation patients

4FK506浓度与年龄及肾功能指标的相关性分析

Spearman相关分析显示，FK506水平与年龄、Crea和eGFR存在弱相关性(P＜0.05)。男性中，FK506与 年 龄、Urea、Crea、RBC和eGFR水平存在弱相关性(P＜0.05)；而女性除年龄外，其他生化指标与FK506相关性无统计学意义(P＞0.05)。此外，为突出差异，将Q1和Q4两组纳入分析，发现年龄与FK506浓度始终存在负相关(P＜0.05)。而Urea和RBC在男性组中与FK506浓度相关性差异无统计学意义(P＞0.05)。在排除年龄影响(去除两极数据)后，男性年龄与FK506浓度变化无显著相关性(P＞0.05)；与FK506水平相关的有Urea、Crea、eGFR和RBC(P＜0.05)，即Urea和Crea随FK506浓度升高有降低趋势，eGFR和RBC随FK506浓度升高有升高趋势，且可能为非线性相关。而女性分析结果差异无统计学意义(P＞0.05)。以上几种验证方法都发现，男性FK506水平与肾功能(Urea、Crea，eGFR)存在正相关关系(P＜0.05)。在女性中，FK506与各指标均无显著相关性(P＞0.05)。见表2。

表2 FK506浓度与年龄及肾功能指标的相关性分析Tab. 2 Correlation analysis of FK506 levels, age and renal function parameters

讨 论

FK506是较早使用的大环内酯类免疫抑制剂，可通过静脉制剂和口服胶囊使用，其机制主要为抑制T细胞激活。移植术后通常使用FK506作为免疫抑制剂。因此FK506代谢、血药浓度一直是临床重点关注的指标，与移植预后密切相关[13]。FK506代谢受多重因素影响，因此其在体内代谢变异较大，临床上常关注给药/血药浓度(C/D)[13]。Bonneville等[3]发现2例肝移植患者患炎性疾病后，FK506血药浓度呈现升高状态，提示了炎症也可影响其血药浓度。Park等[14]发现FK506血药浓度在移植后3个月内与急性排斥、巨细胞病毒感染和移植物存活都有密切关系。Atay等[15]回顾性分析了59例肾移植患者，结果发现移植后第1年维持FK506的较高浓度可有效防止eGFR的降低，即较高水平FK506浓度在移植后初期可有效保护肾功能。但另一些研究发现，长期或大量使用FK506，存在一些不良反应。Kanazawa等[1]在对骨髓移植的患者FK506浓度与不良反应相关性的研究中发现，FK506可能诱发左心室功能不全，而年龄也与移植后左心室肥大、功能不全有关。可见，肾功能的维持是维持用药的必要条件。FK506的个体化、精准用药是提升免疫抑制治疗效果的重要参考因素。

本研究中观察到FK506浓度与年龄呈负增长趋势，年龄均值较低的个体，分布在FK506浓度较高组中，其原因可能与给药量不同有关，受临床调控药量、个体差异等的影响。因此，在后续的分析中，我们去掉了两极样本，以验证分析的准确性。在进一步分析后发现，性别因素也是考虑药物影响因素之一，一些文献阐述药物代谢在不同性别间存在差异。而本研究发现，在药物浓度稳定后，血药浓度对肾功能的影响也存在性别差异，且影响程度男性大于女性。

在男性移植患者中，Urea和Crea随FK506浓度升高而有降低趋势，eGFR和RBC随FK506浓度升高有升高趋势，但线性相关系数较弱，可能为非线性相关。随而RBC提升了约10.8%，也提示着FK506较高浓度时，肾功能更好。本研究与Atay等[15]类似的变化：随FK506浓度升高，以eGFR(血清肌酐)评估各水平肾功能时，发现Urea和Crea随FK506浓度升高而有降低趋势，eGFR和RBC随FK506浓度升高有升高趋势。但不同的是，本研究结果提示总体变化主要由男性变化引起。女性肾功能在不同水平的FK506血药浓度变化中，差异无统计学意义。

本研究中RBC和HCT两项的结果与Sikma等[16]的研究结果出现不一致：该研究提示FK506与红细胞的相关性高，在高浓度时呈非线性分布，因此该研究建议采用监测HCT校正的FK0506浓度。但该研究仅对30例样本进行的调查，可能由于样本量不足而出现一定偏差。且另一项研究发现不同基因型可能影响FK506药物在体内浓度，但对Crea、HCT、血小板等差异无统计学意义[12]。可见，基因型的差异影响了FK506血药浓度，但对血液中代谢类指标的影响，并不由基因型决定。由于男女的代谢差异，RBC和HCT本身就有差异，进一步提示了性别、FK506代谢与肾功能可能存在差异。由于FK506经肝p450酶系代谢，因此肝功能对血药浓度有影响；反之，长期用药也可能对肝功能造成影响。而在本研究中，我们发现肝功能相关指标在FK506不同浓度时并未呈现明显变化。本研究也存在一定不足，如缺乏更长时间观察用药后的结果分析，以及应增加各性别样本例数，以对分析结果进行大样本量数据的确认。我们将继续收集更多样本数据进行更深入的研究。

综上所述，本研究发现男性移植者肾功能可能受FK506药物浓度变化影响更大。因此，在临床调节用药时，应更加关注患者的肾功能变化的性别差异，男性患者受FK506浓度变化的影响较大，提示FK506对肾功能的保护作用可能因性别而异，在给药和监测中应注意性别差异。